癫痫共病焦虑障碍的研究进展

刘英，向小爽，2*，沙永红

(1.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000；2.湖南省湘西自治州人民医院，湖南 吉首 416000)

癫痫是神经科第二常见的脑部慢性疾患，是一种严重的神经系统疾病，影响着全世界约5 000万人，我国癫痫患者约900万，每年新发患病人数高达70 万[1]。近年来，从临床研究的角度来看，癫痫共病情绪障碍受到一定程度的关注。但单独对共病焦虑障碍的相关研究较少，焦虑症也成为癫痫患者中“被遗忘的共病”。其实癫痫患者在日常生活中存在大量的焦虑因素，但大约仅30%的临床医生重视癫痫共病[2]。癫痫患者的病耻感、癫痫发作的难测性及可能增加的经济负担等因素皆可造成焦虑发生，严重影响癫痫患者及其家庭成员的日常生活质量[3]。本文综述癫痫共病焦虑障碍的流行病学、发病机制、临床表现、评估工具、神经递质检测、不良后果及相关治疗，进一步揭示癫痫与焦虑两者的关联性，以全面、有效地改善癫痫患者的焦虑情绪，助其早日回归正常生活。

1 癫痫

癫痫，俗称“羊癫风”，是神经科第二常见疾病，属于短暂性脑功能障碍性疾病，具有痫性发作的特征，由大脑神经元突然高度同步化异常放电引起[4]，具有重复性、刻板性、发作性及短暂性的特点。2014年国际抗癫痫联盟修订了癫痫的临床定义，即符合以下条件之一即可确诊为癫痫：至少两次间隔超过24 h的非诱发性或反射性发作；一次非诱发性或反射性发作，但在未来10 年内再次发作风险与两次非诱发性发作的再发风险相当(≥60%)；诊断为癫痫综合征[5]。世界卫生组织的数据显示，癫痫占全球所有疾病负担的0.5%[6]。随着医疗卫生事业的发展和人口老龄化，人类预期寿命在逐渐延长，癫痫患者的数量也将显著增多，对医疗资源需求也日渐提高，无疑给社会及癫痫患者的家庭带来沉重负担。

2 焦虑障碍

近年来，“被遗忘的共病”成为焦虑症的代名词。焦虑障碍是指在缺乏客观刺激下内心不安的一种状态，它涉及多系统，常伴有明显的自主神经功能紊乱，如过度思考、失眠、肌肉紧张及恐惧等[7]，可分为急性和慢性两大类，即惊恐障碍和广泛性焦虑障碍。

3 癫痫共病焦虑

3.1 流行病学

癫痫共病逐渐成为癫痫研究领域的热门话题，所谓共病是指某人同时罹患两种及两种以上的疾病，即“一人多病”。有数据[8]显示，癫痫患者中焦虑症的患病率约为27%。Prisnie等[9]研究表示，在神经系统疾病中，除脑卒中患者外，癫痫患者最容易共患焦虑等情感障碍。美国一项调查显示，癫痫患者患有焦虑症的可能性是非癫痫患者的两倍[10]。李超然等[11]对315 例癫痫患者进行单因素分析，发现全面强直阵挛发作(大发作)、发作频率每周超过1 次为癫痫患者共病焦虑的易感因素，可见癫痫共病焦虑的发生与癫痫发作类型及频率具有相关性。何琴等[12]研究发现，癫痫患者共患焦虑的概率会因癫痫发作频率增加而增加，且由局灶性发作进展为全面性发作共患焦虑障碍的发生率更高。癫痫会提高焦虑症的发病率，而焦虑症也会增加癫痫发作的风险。癫痫共病焦虑症的好发人群一直饱受争议。有数据表明，同年轻人相比焦虑症在老年癫痫患者中不太常见，但最近研究表明癫痫共病焦虑在老年患者中较为常见[13]。这可能是因数据的收集方法、数据来源、目标年龄段、诊断标准以及研究群体的不同而产生的差异，从而导致不同研究的数据之间缺乏可比性。

3.2 发病机制

癫痫与焦虑障碍为双向联系[14]，两者可能具有相似的发病机制。癫痫共病焦虑障碍的发病机制主要与惊恐环路活化、神经递质异常、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HAP)失调、钙离子通道及特定解剖部位受损等有关。惊恐环路活化又与杏仁核、海马有关[15]，因为杏仁核为惊恐条件反射的关键结构，直接电刺激杏仁核可以诱发焦虑[16]。5-羟色胺(5-HT)与γ-氨基丁酸(γ-GABA)皆属于重要的神经递质，任何一方表达异常均与焦虑障碍发生有关[17]。癫痫发作时神经细胞高度同步化异常放电可致HPA轴功能失调，影响皮质醇的正常分泌，一旦皮质醇升高又可导致5-HT受体结合能力下降，从而影响患者情绪，最终引发焦虑症[18]。此外，在动物实验中发现，钙通道阻滞剂能缓解焦虑症状，尤其是高压激活钙通道还可能通过参与神经递质释放过程引发焦虑障碍[17]。大脑右侧致痫灶的患者比左侧致痫灶患者出现焦虑障碍的概率更高，这可能与右侧大脑半球在处理情绪时占据主导作用有关[19]。海马位于颞叶内侧面，即边缘系统，故颞叶受损容易累及海马，有造成惊恐环路活化的可能。由此，我们可以猜测癫痫共病焦虑障碍的发生与特定解剖部位受损有关。

3.3 临床表现及相关评估工具

癫痫疾病本身的表现复杂多样，并且大多数临床医生缺乏精神科相关的专业知识，故对癫痫共病焦虑障碍的识别力较低。癫痫共病焦虑症患者的临床表现除了癫痫相关的临床表现外，还具有焦虑障碍的相关临床表现。焦虑障碍的出现和癫痫发作一样，都具有不可预测性，它可出现在癫痫发作之前、发作当时或癫痫发作之后[16]。癫痫的主要临床表现有肌肉强直、抽搐、口吐白沫、二便失禁及昏迷等，恢复期时患者神志会逐渐恢复，有乏力、肌肉酸痛等[20]。焦虑障碍的患者常以躯体症状的表现为主，具有急性、自限性、复杂多变性的临床特点，一些潜在的焦虑症状包括心慌、精神错乱和注意力涣散等，主要的临床表现为肢体颤抖、坐卧不安、肌肉紧张等[21-22]。一项荟萃分析发现，在使用非结构化临床医生评估来诊断焦虑的研究中，焦虑患病率为8.1%，而在使用标准化结构化的精神病学访谈的研究中，焦虑患病率为27.3%[23]。可见当临床医生没有使用有效的诊断方法时，焦虑症往往会被严重低估。但对于癫痫共病焦虑症者的焦虑评估量表目前尚无统一标准，医院焦虑量表对其敏感性和特异性不高，汉密尔顿焦虑量表虽具有较高的可信度，但测评耗时长且对评估人员的技术要求高。目前多使用广泛性焦虑量表(GAD-7)检测焦虑障碍，它是一种快速、可靠、可行的筛查工具[16]，能将焦虑分为轻度、中度和重度。国内一项研究[24]显示，GAD-7>6分提示患有广泛性焦虑障碍，其信度和效度分析提示特异度为91%，敏感度为94%。值得注意的是对有认知缺陷和/或语言障碍的癫痫患者而言，GAD-7也有局限性。

3.4 神经递质的检测

测定神经递质含量对癫痫共病焦虑障碍的诊断具有十分重要的临床意义，相关检测技术层出不穷。参与癫痫共病焦虑障碍的神经递质主要包括单胺类(如5-HT)和非单胺类(如γ-GABA)[17]。γ-GABA在血浆、大脑实质及脑脊液中均广泛存在，直接检测脑脊液中γ-GABA含量属于有创操作且价格昂贵，临床上多弃用此法，现多采用简便易行且价格低廉的酶联免疫吸附试验法(ELISA)[25]。

3.5 不良后果

国内外对癫痫合并焦虑障碍的关注度不足，故诊断癫痫共病焦虑障碍相对较困难，即便能够诊断该病，部分患者也会因疾病本身的不可预测性及其所致的职业限制(如禁止从事飞行员、驾驶员及高空作业等)容易产生病耻感，这常常会降低患者的药物依从性，从而导致药物治疗反应欠佳[26]。癫痫与焦虑的不良后果往往互为关联，癫痫患者常因疾病本身、经济等多种因素而引发焦虑等情绪障碍，而焦虑会进一步增加癫痫发作频率，并且降低癫痫患者的生活质量，从而降低抗癫痫药物的治疗效果，使癫痫发作更难控制[14]。有研究表明[27]，癫痫共病焦虑障碍患者的自杀意念比单独患癫痫患者更高。综上所述，癫痫共病焦虑可能带来药物治疗反应不佳、自残或自杀、生活质量差、社会和家庭医疗负担沉重等一系列的不良后果。

4 治疗进展

虽然癫痫患者共病焦虑障碍常见，但是由于大多数临床医生更关注于癫痫疾病的诊疗，缺乏精神科专业知识，而对癫痫患者共病心理疾病的可能性欠缺考虑，致使大部分癫痫共病焦虑障碍的患者得不到及时诊疗。有研究认为[28]，超过25%的癫痫患者有焦虑问题且需要治疗，但由于单纯药物或者心理治疗可能具有成瘾性，故通常建议采用综合疗法。目前，癫痫共病焦虑障碍的治疗方式主要包括以下几个方面：药物治疗、认知行为治疗及光照疗法等[15]。

4.1 药物治疗

4.2 认知行为治疗

认知行为疗法属于心理治疗方式的一种，能降低癫痫发作的阈值[30]。认知行为治疗对焦虑障碍的疗效在大量对照研究中是有证可循的，可作为一般人群对焦虑障碍的首选治疗方式[30]。在一项小样本癫痫患者进行的非对照研究中，认知行为疗法已被证明可以改善癫痫患者的焦虑情绪[15]，并且成为儿童和青少年癫痫伴焦虑者的首选治疗方法。近年来，许多研究开始关注线上治疗，它几乎不需要与心理治疗师面对面交谈而容易被大众接受，然而，缺乏证据表明这些治疗和面对面的个人认知行为治疗一样有效[31]。当单用药物治疗癫痫共病焦虑障碍的效果欠佳时，辅以认知行为治疗不失为一种好的治疗手段。

4.3 其他相关治疗

研究表明[32]，对于难治性癫痫患者，适当强度光照疗法有助于减轻癫痫患者的焦虑症状，虽然该研究对象并未包括其他类型癫痫患者，但总体来说，为今后癫痫合并焦虑障碍的患者带来了福音。一项前瞻性研究表明[33]，由神经科医生、精神病学家、药剂师和护士组成的多学科管理计划可以改善中国东部癫痫患者的焦虑情绪。

5 展 望

如今心理疾病被大众广泛关注，癫痫共病焦虑也逐渐被重视起来，成为癫痫研究领域的热点之一。但因其临床表现具有复杂多样性，且目前尚无特异性的筛查方法来评估癫痫患者的焦虑程度，故极易被非精神科医生漏诊。此综述希望能对临床及时识别及干预该疾病有一定的帮助。目前尚不能完全阐明癫痫共病焦虑的机制，且大多数有关癫痫共病焦虑障碍药物的研究随访时限短且样本量小，期待更多大样本、多中心研究应用于癫痫共病焦虑障碍中，为癫痫共病焦虑的规范治疗提供依据，以帮助癫痫患者改善焦虑情绪，提高生活质量。