儿童功能性消化不良与血清脑-肠肽水平的关系

王东伟 叶晓琳 吴捷,

（1.中国医科大学附属盛京医院小儿消化内科，辽宁沈阳 110004；2.首都医科大学附属北京儿童医院消化科，北京 100045）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指以反复发作的餐后早饱、饱胀感、上腹疼痛及烧灼感为特征，且经过医疗评估后不能归因于其他疾病的临床症候群。目前，其病理机制尚不明确，可能与胃肠运动障碍、内脏高敏感性、肠道菌群的改变及社会心理等因素相关，近年来脑-肠轴紊乱被认为是功能性腹痛的核心因素，罗马Ⅳ指南提出功能性胃肠病是脑肠相互作用障碍性疾病。脑-肠轴是神经系统及胃肠道之间的双向交互系统，通过这种交互作用大脑及情绪状态自上而下影响胃肠稳态及功能，胃肠系统自下而上影响脑功能及行为。神经系统通过中枢神经系统、自主神经系统及肠神经系统实现对胃肠道的调节。胃肠道产生多种信号分子通过血流穿过血脑屏障到达中枢，或直接作用于特异性受体实现对胃肠道的调节［1-2］。脑-肠肽是在神经系统及消化系统双重分布的小分子肽类物质，具有激素及神经递质的功能，是脑-肠轴的重要物质基础。

在Liu等［3］的研究中，婴儿期FD大鼠出现脑-肠肽水平降低及脑-肠轴受损，经药物治疗症状缓解后，脑-肠肽水平升高。He 等［4］的研究表明药物可能通过调节脑-肠轴的稳态增强胃肠动力。Cordner 等［5］提出 FD 临床表型与胃肥大细胞增生相关，而肥大细胞诱导的迷走神经活动可能为疼痛、焦虑及抑郁加剧的原因，提示腹痛与精神系统疾病之间存在基于脑-肠轴的自下而上的调节机制。以上研究均提示脑-肠轴在FD 中发挥重要作用。

现国内外有较多研究表明降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、摄食抑制因子-1（nesfatin-1）及生长激素释放肽（ghrelin）等脑-肠肽在FD 的胃酸分泌、食物摄入、胃肠动力及疼痛传递等方面发挥重要作用，但多为成人研究或动物实验，儿童研究十分有限。本研究回顾性选取了38 例就诊于中国医科大学附属盛京医院的FD 患儿为研究对象，检测其血清中脑-肠肽水平，并与健康儿童进行对照分析，从而探究血清脑-肠肽与儿童FD的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取 2019 年 11 月至 2020 年 12 月就诊于中国医科大学附属盛京医院小儿消化内科门诊的FD 患儿38 例纳入FD 组，其中男18 例，女20例，年龄3～13岁，平均年龄（6.9±2.9）岁；另选取就诊于发育儿科门诊的健康儿童34 例纳入健康对照组，其中男22例，女12例，年龄3～12岁，平均年龄（6.2±2.9）岁。将两组儿童的一般资料进行比较，性别及年龄的差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会批准（2020PS813K）。

1.2 纳入及排除标准

FD 组纳入标准为：年龄3～14 岁，性别不限。符合罗马Ⅳ的FD 诊断标准［6］，即诊断前至少2 个月内出现符合以下1种或多种症状，且每个月至少4 d 是有症状的，包括餐后饱胀、早饱、上腹疼痛或烧灼感，与排便无关；经过适当评估，上述症状不能用其他疾病完全解释。

FD 组排除标准为：（1）患有或诊断过器质性胃肠道疾病，如：食管炎、消化性溃疡；（2）患有其他类型的功能性胃肠道疾病；（3）胃肠道畸形及发育异常；（4）患有精神神经系统疾病；（5）患有全身性疾病，如糖尿病或甲状腺疾病等；（6）拒绝进行相关检查或临床资料不完善。

健康对照组入选标准为：年龄3～14 岁，性别不限，无消化系统症状，且经体格检查、血尿便常规、肝肾功能、心电图、腹部超声排除消化系统疾病的儿童。

1.3 实验材料及方法

采集两组儿童的血清标本，应用酶联免疫吸附测定法，严格按照试剂盒说明书，分别测定两组儿童血清ghrelin（试剂盒购自美国SIGMA 公司）、CGRP（试剂盒购自武汉优尔生生物公司）及nesfatin-1（试剂盒购自美国PHOENIX 公司）的水平。同时使用功能性消化不良症状评分表对每名患儿症状进行评分。

1.4 FD症状评分

采用FD症状评分表［7］对患儿上腹痛、腹胀或上腹不适、早饱、食欲不振或食量减少、嗳气、恶心呕吐6个症状进行评分，每个症状又从严重程度及频率2个方面进行评估。严重程度分为5个等级：0分：无症状；1分：症状轻微可以被忽略；2分：症状不能被忽略，但可以忍受，不影响生活及学习；3分：症状严重，影响生活及学习；4分：症状极其严重，严重影响日常活动或需要休息。频率分为 5 个等级：0 分：无；1 分：＜3 次/周；2分：≥3次/周，非每日出现；3分：每日间断出现；4分：每日几乎持续出现。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析及处理，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。脑-肠肽水平与年龄的相关性及脑-肠肽水平与FD 评分的相关性采用Spearman 秩相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FD组患儿评分结果

FD 组患儿上腹痛评分为4（3，5）分，腹胀或上腹不适评分为2（0，2）分，早饱评分为3（0，4）分，食欲不振或食量减少评分为2（0，3）分，嗳气评分为2（0，4）分，恶心呕吐评分为1（0，2）分，总分为13.00（7.75，16.00）分。

2.2 3种脑-肠肽在两组间的差异性比较

FD 组血清 nesfatin-1 和 CGRP 水平均高于健康对照组（P＜0.05）；两组血清ghrelin 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组儿童3种脑-肠肽的血清水平比较［M（P25，P75）］

2.3 健康对照组中3种脑-肠肽水平与年龄的相关性分析

血清CGRP水平、nesfatin-1水平及ghrelin水平与年龄均无相关性（分别rs=-0.252、0.054、0.250，均P＞0.05）。

2.4 FD 组 nesfatin-1 及 CGRP 血清水平与 FD 症状评分相关性分析

nesfatin-1 血清水平与早饱症状评分呈正相关（rs=0.553，P＜0.001），与FD总评分未见明显相关关系（rs=0.191，P=0.250）；CGRP血清水平与腹痛症状评分呈正相关（rs=0.479，P=0.002），与嗳气症状评分呈正相关（rs=0.619，P＜0.001），与FD 总评分呈正相关（rs=0.541，P＜0.001）。见图1，表2。

表2 脑-肠肽血清水平与FD症状评分相关性分析

图1 FD组脑-肠肽水平与FD症状评分相关性分析

3 讨论

FD 是常见的功能性胃肠病之一，主要表现为上腹痛、烧灼感、餐后饱胀及早饱。国外有研究显示每周有1.4%儿童出现上腹不适的症状，另一项研究显示5%～10%青少年具有消化不良症状［8］。因FD 病理生理机制不明确，治疗效果常不理想。因此，研究其发病机制，寻找有效的治疗措施具有重要意义。

CGRP是一种由37个氨基酸构成的神经肽类物质，参与胃肠生理功能的调节及疼痛的传递。CGRP的生物合成与急慢性炎症反应及感觉通路的敏感化相关，能增强谷氨酸介导的神经递质的传递，而谷氨酸是伤害性初级传入神经元的主要神经递质。有研究［9-10］表明FD大鼠血清CGRP升高，且经治疗症状好转后逐渐下降，还有研究［11］表明FD 患者胃黏膜CGRP 水平与疼痛阈值呈负相关。本研究结果表明FD 患儿空腹血清CGRP 水平显著高于正常儿童，且FD患儿CGRP血清水平与腹痛、嗳气及FD总评分呈正相关。在一定程度上与上述研究结果一致，均提示CGRP 与FD 的发病机制密切相关，并且可能与腹痛及嗳气症状的产生有关。

ghrelin 是一种由胃部的P/D1 细胞产生的肽类物质，是生长激素促分泌素的内源性配体，其生理功能包括刺激食物摄入、调节胃酸分泌及促进胃排空等。因ghrelin 具有多种消化道调节功能，考虑其可能与FD的病理生理机制相关。本研究结果显示FD 组与健康对照组儿童血清ghrelin 水平未见明显差异。目前FD 与ghrelin 相关性的研究尚无定论。大多数研究发现健康人与FD 患者空腹ghrelin 水平无显著差异［12-13］。然而 Kim 等［14］研究发现在FD 患者中空腹血浆ghrelin 水平与上腹疼痛程度呈负相关，与早饱程度呈正相关。还有研究表明FD 大鼠ghrelin 水平下降，上调ghrelin 的表达可能是治疗FD的重要机制［15］。

nesfatin-1 是一种由82 个氨基酸构成的来源于核连蛋白2的肽类物质，由胃肠黏膜细胞及胰腺β细胞等内分泌细胞释放，并存在于肌肉及脂肪等外周组织中。nesfatin-1 是食欲抑制因子及能量平衡的调节剂，在调节能量消耗及食物摄入方面发挥重要作用［16］，还与内脏高敏感性相关［17］。此外，Jing 等［18］的研究发现焦虑样 FD 大鼠模型血浆、下丘脑及胃组织中的nesfatin-1 水平升高，提示其可以诱导焦虑样行为。在本研究中，FD 组nesfatin-1 血清水平显著高于健康对照组，与早饱症状的评分呈正相关，但与FD总评分未见明显相关关系，提示nesfatin-1在FD的发病中可能不参与直接作用，而与其中某种症状的产生相关。

FD 症状的反复出现对儿童生长发育及学习生活产生重要影响，并且还对社会经济造成一定的压力，因此研究FD的发病机制，寻找有效的治疗措施具有重要意义。因儿童群体的特殊性，脑-肠肽相关的临床研究较少，大多数研究对象为动物及成年人。本研究收集了38例FD患儿的空腹血清进行脑-肠肽血清水平的检测，并且由专业人员对患儿的症状严重程度进行评分。结果表明CGRP及nesfatin-1 在FD 的病理生理过程中发挥重要作用，并且CGRP 可能与腹痛及嗳气症状的产生相关，nesfatin-1 可能与早饱症状的产生相关。研究中FD组与健康对照组的ghrelin 血清水平未见明显差异，可能的原因为受到样本量及个体差异的影响。研究不足之处在于仅检测了血清中脑-肠肽水平，未对胃肠组织中脑-肠肽的表达进行检测；仅检测了治疗前的水平，未检测治疗后的水平，无法进行治疗前后的比较；并且可能存在一些影响脑-肠肽水平的未知因素，无法完全排除；此外，样本量较小，仍需大样本的研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。