托法替尼在儿童风湿性疾病中的研究进展

周仕海 熊亚群 综述 陈雅 罗平 审校

（1.贵航贵阳医院药剂科，贵州贵阳 550001；2.中南大学湘雅医院药学部，湖南长沙 410008；3.湘雅常德医院药剂科，湖南常德 415000）

Janus 激酶（Janus kinase，JAK）是细胞内非受体酪氨酸激酶，在许多细胞因子如干扰素（interferons，IFN） -1、白细胞介素 （interleukin，IL）-6、IL-12 和IL-23 等的信号通路中起关键作用［1］。多种细胞因子受体通过Janus 激酶和相关的信号转导及转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）调控细胞的发育、分化、增殖、凋亡，在机体的免疫调节和炎症反应过程中发挥重要作用，其失调与多种免疫介导的疾病有关，包括类风湿性关节炎、银屑病、斑秃、皮肌炎等［2］。因此，JAK抑制剂如托法替尼、鲁索替尼等正在成为一类新的风湿性疾病治疗药物。托法替尼已用于成人类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病的治疗，在儿童中的应用相对较少，现就托法替尼在幼年特发性关节炎、难治性炎症性肠病、斑秃、银屑病及皮肌炎等儿童风湿性疾病中的应用进展作一综述。

1 JAK-STAT信号通路与风湿病

JAK-STAT 作为最重要的信号通路之一，直接调节跨膜受体与细胞核的信号通路。首先，细胞因子如IL-2～IL-7、IFN及肿瘤坏死因子等与相应受体结合并诱导其二聚化，激活JAK 激酶，使受体发生磷酸化，从而激活并磷酸化其主要底物STAT。然后，磷酸化的STAT 与STAT 家族其他具有保守SH2结构域的成员形成二聚体，从细胞质转移到细胞核中，并与特定DNA 元件结合来调控细胞因子反应基因的转录与表达［3］。

JAK-STAT 信号通路的持续激活与许多风湿性疾病密切相关。在皮肌炎的发病过程中，Ⅰ型IFNs（IFNa/b）通过激活JAK-STAT 通路，引起多种分子的转录和翻译。其中，趋化因子CXC 配体9、10等诱导Naive T 细胞分化为1型辅助性T 细胞（helper T cell 1，Th1），进而导致自身免疫攻击角质形成细胞，通过招募多种炎性细胞导致皮肤受损［4］。炎症性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD）的免疫反应以Th1和Th17为主，在IL-1、IL-4 等细胞因子的驱动下，通过JAK-STAT 发出信号驱动抗原递呈细胞和Th1活化，使致病性细胞因子表达水平异常升高，进而促进肠上皮细胞纤维化和凋亡，导致肠道上皮糜烂和黏膜炎症［5］。在类风湿性关节炎中，IL-6、粒细胞单核细胞集落刺激因子及IFN-γ 等细胞因子通过过度激活JAK-STAT信号通路，导致纤维细胞样滑膜细胞和软骨细胞异常增殖，促进其分泌基质金属蛋白酶的水平异常升高，进而导致关节细胞外基质及关节软骨的降解增加［6］。同时JAK-STAT 的过度激活也可促进免疫细胞过度活化和浸润，导致膜细胞增殖、炎性细胞浸润、关节软骨破坏，最终引起关节功能障碍，甚至畸形［7］。此外，JAK-STAT通路与斑秃、银屑病及其他免疫介导的炎症性疾病的发病机制有关［8］。

2 托法替尼的药物特点

托法替尼是一种选择性JAK 抑制剂，可选择性抑制JAK1和/或JAK3信号传导，同时对JAK2也有一定的抑制作用。托法替尼对JAKs 的抑制是通过阻断多种细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）受体共同γ 链的信号传导，而这些细胞因子是免疫细胞活化、增殖和功能不可或缺的一部分［9］。通过抑制JAKs，托法替尼可阻断JAKs 介导的一系列细胞因子信号通路，从而抑制异常免疫信号的传导。

托法替尼在体内具有快速吸收和消除、生物利用度较高、半衰期短的特点。在儿童中，托法替尼达峰浓度的时间约为1 h，每天2 次给药后，可在24 h 内达到稳态浓度，绝对口服生物利用度为74%、清除半衰期约为3 h，蛋白结合率约为40%，主要与白蛋白结合，在红细胞和血浆之间呈均匀分布［10］。托法替尼约70%经肝脏代谢，30%的原型药物经肾脏排泄，在肝脏的代谢主要（53%）经细胞色素P450 3A4（CYP3A4）介导，CYP2C19 也在一定程度参与（17%）。目前文献报道的托法替尼儿童剂量为每日0.2～0.4 mg/kg（不超过10 mg），根据病情从小剂量开始，逐渐增加至可耐受的最大剂量，体重40 kg 以上按成人剂量5 mg 每日 2 次给药［11］。轻度肝、肾功能损伤患者无需调整剂量；中度肝功能损伤患者，或者中度至重度肾功能不全患者，托法替尼的剂量应减半；重度肝功能损伤患者不建议使用；在药物相互作用方面，与CYP3A4 抑制剂如酮康唑等，或CYP2C19 抑制剂如氟康唑合并用药时，给药频次应减半；与强效CYP3A4诱导剂如利福平等合并用药可能导致疗效丧失或下降［12-13］。

3 托法替尼在儿童风湿病中的临床应用

3.1 幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是儿童和青少年的一种慢性风湿性疾病，患病率为70/10 万。过去JIA 治疗主要是非甾体抗炎药、糖皮质激素和/或传统改善病情的抗风湿药物（disease modifying anti rheumatic drugs，DMARDs），但治疗后仍有部分患者疾病处于活动期，且较多出现糖皮质激素治疗不良反应。虽然靶向IL-1 和IL-6的生物制剂有效，但长期频繁的皮下注射或静脉注射对于儿童患者无疑是一种巨大的挑战。大量研究已表明，JAK抑制剂在成人类风湿性关节炎患者中显示了良好的疗效和安全性［14-15］，在儿童患者中也有报道。

Huang 等［16］报告了1例全身性JIA患者，该患者既往接受甲泼尼龙、萘普生和甲氨蝶呤治疗，8个月后病情恶化且出现激素相关性椎体压缩性骨折，使用口服托法替尼（2.5 mg 每日2 次，2 周后改为5 mg 每日2 次）联合甲泼尼龙（4 mg 每日1次）治疗，3 个月后患者临床症状得到完全缓解，幼年关节炎疾病活动评分从开始治疗时的43 分降至0分，红细胞沉降率、C反应蛋白及血清铁蛋白等也降至正常范围内。6个月后减停甲泼尼龙，且未发现疾病活动及托法替尼相关不良反应。该病例表明，托法替尼治疗对常规治疗无效的难治性JIA可能是一种有效的选择，同时为建立临床试验以评估托法替尼在JIA中的有效性和安全性提供了支持。托法替尼已完成2～18岁JIA患儿的随机、双盲、安慰剂对照的3 期试验（NCT02592434），该试验共入组225例儿童关节炎患者，根据体重给予托法替尼剂量：＜40 kg的患者2～4 mg每日2次口服溶液；≥40 kg 患者5 mg 每日2 次口服片剂或溶液。在第18 周时达到JIA 美国风湿病学会的30 相应标准（juvenile idiopathic arthritis American College of Rheumatology 30，JIA ACR30，定义为 JIA ACR 核心集6个变量中至少3个改善≥30%，至少1个核心变量恶化）的患者按1∶1 随机分为托法替尼组或安慰剂组，44 周后比较两组的疗效、安全性和耐受性。结果显示，至第18 周时76.9%的患儿实现JIA ACR30改善，到第44周时，在多关节型特发性关节炎患者中，相较于安慰剂组，托法替尼组疾病耀斑（发病期间疾病活动增加称为耀斑）的发生率显著降低（29.2% vs 52.9%），而发生疾病耀斑的时间也较安慰剂组显著推迟。此外，无论是JIA ACR50/30/70 改善率还是儿童健康评估问卷残疾指数（-0.09 vs+0.03），托法替尼治疗组均明显优于安慰剂组。安全性方面，托法替尼治疗组与安慰剂组不良事件发生率相似，分别为77.3%和74.1%，其中，严重不良事件发生率分别为1.1%和2.4%，最常见的不良事件为上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、恶心、发热［17］。该研究表明，托法替尼不仅显著减少JIA疾病发作、缩短发作时间、改善疾病体征和症状及身体机能，同时具有耐受性好、不良反应少、持续改善疾病活动度等优点。基于该临床试验结果，托法替尼于2020 年被美国食品药品监督管理局批准用于JIA。

3.2 儿童斑秃

斑秃是一种自身免疫性疾病，其病理特征是自身反应性CD8+T 细胞和自然杀伤细胞攻击毛囊，导致毛囊过早衰老和突然脱发［18］。尽管无躯体不适，但因美学影响许多患儿常受到同龄人欺凌或排斥［19］。目前仍然缺少可靠的治疗儿童斑秃的方法，可选择的治疗方案十分有限。斑秃的发病过程中发现多种细胞因子，包括IFN-γ、IL-2、IL-2Ra、IL-21 和 IL-15 等通过激活 JAK-STAT 信号通路，诱导Naive T细胞分化成CD4+辅助T细胞（Th1和Th2）和自然杀伤细胞等多种自身反应性T 细胞，进而攻击毛囊，导致毛囊过早衰老和头皮或身体突然脱发［20］。因此JAK 抑制剂托法替尼通过抑制JAK-STAT信号通路的激活被认为是治疗斑秃的可选药物。

Putterman 等［21］报道了 1 项局部外用 2% 托法替尼脂质体制剂治疗11 例儿童斑秃患者的临床有效性和安全性观察研究，结果表明，治疗后脱发严重程度（severity of alopecia tool，SALT）评分平均下降了32.3%。11 例患者中有8 例患者的SALT评分显示脱发得到明显改善，其中，3例患者有达到美容效果的头发再生。所有患者均可耐受治疗且无明显不良反应，仅有1 例出现局部刺激症状。该研究表明，对不愿接受系统性治疗的儿童斑秃患者，局部应用托法替尼可能是1种合理的辅助或二线治疗。Craiglow等［22］报道了1项托法替尼治疗13 例斑秃患儿的研究，所有患儿既往采用其他治疗方案无效后，调整为口服托法替尼（5 mg，每日2 次，平均持续用药时间为6.5 个月）治疗。经治疗后，10名患儿实现了头发再生（但后期1名患儿出现了新生头发再次脱落），所有患者SALT 评分的中位百分比下降93%。在9 名治疗有效者中，SALT 评分的中位百分比下降100%。在安全性方面 ， 出 现 头 痛 （23.10%）、 上 呼 吸 道 感 染（30.77%）及肝功能轻度异常（30.77%）的不良反应，但均可耐受。综上，托法替尼对于儿童斑秃具有显著的疗效，耐受性良好，虽然该研究样本量较小，但结果表明托法替尼是儿童斑秃的一种有前景的治疗选择。Dai等［23］回顾分析了3例既往接受常规治疗失败后调整为托法替尼治疗的斑秃儿童患者，给予托法替尼每周4 d 剂量为2.5 mg 每日1次，其余3 d剂量为5 mg每日1次的方案治疗；1 名患儿12 个月后获得了超过90%的头发再生，1名患儿在治疗6 个月后头发再生率大于50%，另1名患儿治疗21 个月后实现50%的头发再生，且眉毛和睫毛实现完全再生；3 名患儿的SALT 评分平均下降了 67.67%。Jerjen 等［24］回顾分析了 14 例斑秃患儿口服托法替尼治疗的过程，结果显示：根据SALT评分，9名患者的临床症状得到显著改善，3名患者达到完全缓解，7名患者SALT评分较基线改善了50%以上。出现的不良事件大多数是轻微的、短暂的，包括肝功能异常、嗜酸性粒细胞增多、高胆固醇血症、尿素升高、高钾血症、低蛋白血症、TG 升高、持续的无症状的高胆红素血症和轻度上呼吸道感染。以上研究结果表明，托法替尼在儿童斑秃中疗效显著，耐受性良好，可作为儿童斑秃的一种治疗方案。

3.3 儿童皮肌炎

儿童皮肌炎是一种由抗体介导的自身免疫性疾病，不同程度影响皮肤和肌肉。越来越多的证据证明IFN在皮肌炎的发展中起关键作用，皮肌炎患者的血液和肌肉样本检测到IFN基因表达水平异常升高［25-26］，而 JAK-STAT 是介导 IFN 信号传导的关键通路。IFN 与IFN 受体结合时通过JAK-STAT激活细胞内信号转导。JAKs在激活时发生磷酸化，随后STATs 磷酸化、二聚化，再转移到细胞核与DNA 结合并诱导细胞因子特异性基因转录，最终激活CD8+T细胞，导致角质形成细胞的自身免疫攻击［27］。因此，托法替尼和其他JAK 抑制剂通过抑制皮肌炎患者中的IFN 对JAK-STAT 信号传导的激活，成为皮肌炎的一种治疗选择。

托法替尼首次用于治疗儿童难治性皮肌炎见于 2019 年 Sabbagh 等［28］发表的 1 篇个案报道。该报道中的2名患儿伴有关节炎症状、肌无力、皮疹及间质性肺病，同时MDA5抗体阳性、血液IFN应答基因特征异常升高，该类患儿预后往往较差，在使用多种治疗方案无效后，给予泼尼松联合托法替尼（5 mg 每日2 次）治疗。6 个月后2 名患者肌肉活动耐力、皮疹和其他靶器官的疾病活动度均达到ACR/EULAR应答标准的中等改善。高分辨CT 显示间质性肺病明显改善，平均IFN 评分较治疗前降低了89.1%，达到正常水平范围内。此外，2名患儿均实现糖皮质激素逐渐减量至停用。该报道中的2名患儿经应用托法替尼后，临床症状得到显著改善，这表明JAK抑制托法替尼对于MDA5抗体阳性的皮肌炎并发间质性肺病患儿具有潜在的治疗作用。Yu等［29］报道3例既往接受常规治疗无效的难治性皮肌炎儿童患者，均在泼尼松的基础上联合托法替尼（5 mg 每日2 次）治疗6 个月后，儿童肌炎评定量表、手动肌肉测试、疼痛视觉模拟评分、疾病活动度评分、儿童健康评估问卷等评价指标均较治疗前显著改善，皮肌炎症状、肌力、炎症性关节症状均得到明显改善，皮肌炎皮肤症状几乎完全消退，同时也成功将泼尼松从相对高剂量减至较低剂量，用药期间所有患者中仅1名出现轻度上呼吸道感染，未见其他不良反应。该报道表明，糖皮质激素联合托法替尼治疗难治性皮肌炎患者时，不仅能显著改善皮肌炎患儿的临床症状，同时也有助于加速泼尼松的逐渐减量，降低因大剂量糖皮质激素所导致的严重不良反应的发生率。因此，常规药物治疗反应不足时可考虑换用或联用JAK 抑制剂治疗，在无糖皮质激素治疗情况下持续临床缓解1 年以上可考虑缓慢减停。

3.4 钙质沉着症

钙质沉着症（calcinosis cutis，CC）是不溶性钙盐在皮肤、皮下组织、筋膜、肌腱和肌肉的细胞内沉积，为皮肌炎最严重的并发症之一，也是导致长期发病的重要因素。其不仅与心脏受累显著相关，还可继发神经卡压、肌肉萎缩、关节挛缩，反复局部炎症易致皮肤溃烂并发感染、脓肿形成，甚至死亡，显著降低皮肌炎患者的生活质量并导致长期残疾［30-31］。但迄今为止，仍没有任何治疗方案被公认为是预防或减轻本病的有效方案。Sözeri等［32］首次报告了2例皮肌炎伴顽固性进行性CC患儿，既往接受多种治疗方案，包括生物制剂、免疫抑制剂等均无法获得满意的临床反应，调整为托法替尼（5 mg每日2次）口服治疗3个月后，1名患儿的临床症状达到完全缓解，儿童肌炎评定量表评分升高至52 分，肌酸激酶降至正常范围，X光片显示给药前大量钙沉积的关节、肌肉及皮肤等组织在治疗3个月后均未发现有钙沉积；另1位患者实现中等程度的缓解，肌酸激酶降低到正常范围，儿童肌炎评定量表评分为50 分，X 光片显示治疗后钙沉积部位的改善程度大于50%。该报告首次成功将托法替尼用于皮肌炎伴顽固性CC的治疗，提示托法替尼治疗可能是顽固性CC的一种有效且安全的新方案。

3.5 银屑病

既往研究表明包括Ⅰ/Ⅱ型IFNs、IL-12、IL-22和IL-23 在内的多种炎性细胞因子在银屑病的发病机制中起着重要作用［33］，而这些对银屑病发病至关重要的炎性细胞因子主要通过JAK-STAT途径传递信号，通过抑制JAK-STAT信号转导，可减少其下游Th17细胞、Th1细胞等分化，进而抑制IL-17、IL-23等关键细胞因子的产生［34］，当前托法替尼已成功应用于成人银屑病，但在儿童患者中却很少被报道。

2020 年 5 月，AlMutairi 等［35］开展一项评估托法替尼治疗儿童银屑病安全性和有效性的开放标签试验，纳入47 例中度至重度慢性斑块状银屑病患儿，予口服托法替尼（5 mg 每日2 次）治疗36周。结果显示，在治疗12 周后，55.32%的患者达到银屑病面积和严重程度指数改善70%（psoriasis area and severity index，PASI 70） 以上的标准，29.79%的患者到达PASI 90 标准，至36 周时达到PASI 75和PASI 90标准的患者比例分别进一步提高至70.21%及42.55%；59.57%具有皮肤症状的患儿在接受治疗后的第12 周达到医生整体评估（physician's global assessment，PGA）评分为0（代表皮肤症状完全清除）或1（皮肤症状几乎完全清除）的标准，至36周治疗结束时，达到PGA 0/1标准的患儿进一步提升至65.96%，这意味着托法替尼使用的时间延长与疗效成正比。除了PASI 及PGA 0/1 外，儿童皮肤病生活质量指数显著改善。安全性方面，在前12周内57.45%的患者出现了不良反应，常见不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛和胃肠道反应（主要为恶心、腹痛和腹泻），此外，在第28周报告了1例脓疱病形式的浅表细菌性皮肤感染，但以上不良反应均是轻微的，无严重不良反应发生。该研究表明，托法替尼不仅明显改善了中度至重度慢性斑块状银屑病患儿的临床症状，安全性良好，对其后续身体功能及生活质量也有着较为持久的改善。

3.6 难治性炎症性肠病

随着对IBD的深入研究，以细胞因子为靶点的治疗方案在IBD的治疗中已取得了较大成功，但当前仅针对单个细胞因子，仍有部分患者对这些治疗没有反应或产生耐药。大量的研究已表明对免疫和肠道间质细胞稳态至关重要的细胞因子，如IL-6、IL-10、IL-2 或IL-22，以及在溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的病理反应中具有突出作用的介质（如 IFN-γ、IL-12、IL-23 或 IL-9 等），都依赖于JAK-STAT介导的信号转导以发挥其生物学功能［5］。可见，与应用抗体阻断单一细胞因子（例如肿瘤坏死因子、IL-12 和IL-23）的传统方法相比，JAK抑制剂可广泛影响IBD病理学中涉及的多种细胞因子依赖的免疫发病机制。

首次将托法替尼用于治疗儿童难治性IBD见于2019 年 Dolinger 等［36］发表的 1 篇报道。12 名既往接受英夫利昔单抗治疗失败的难治性IBD 儿童患者，在使用其他治疗方法无效的情况下，口服托法替尼10 mg 每日2 次，治疗9 周后，66.67%的患儿有明显的临床反应，5 名患儿达到临床缓解状态，其中3名患儿在最后一次随访时实现无激素临床缓解，最后一次随访时平均C反应蛋白较基线下降了74.31%。整个治疗期间无严重不良反应发生。该研究表明托法替尼用于难治性IBD患儿是安全有效的。随后开展了托法替尼用于治疗21 例难治性IBD 患儿的一项为期52 周的单中心回顾性研究。结果显示，42.9%的患儿在12 周的诱导期结束时，33.3%的患儿达到无激素临床缓解状态，在52周时无激素临床缓解率为41.2%［37］。该结果对托法替尼治疗中、重度儿童IBD的有效性和安全性提供了令人鼓舞的临床证据。

随着IBD发生机制的深入研究，越来越多的生物制剂逐渐成为治疗IBD的主要药物，然而仍有部分患儿治疗失败，基于JAK-STAT 通路失调与IBD发病机制的相关性及JAK抑制在成人IBD中的成功应用，Dolinger 等［38］认为对于既往生物制剂治疗无效的IBD 患者，一种生物制剂联合JAK 抑制剂，可能是一种新的治疗选择。随后进行了一项单中心观察性队列研究，将托法替尼联合一种生物制剂（联合维多珠单抗9 例，联合优特克单抗3 例）治疗既往使用过2种及以上生物制剂治疗失败、疾病持续3年期间未能达到无激素缓解的难治性IBD患者。结果显示，治疗6个月后，联合治疗的无激素缓解率为75%（其中维多珠单抗联合托法替尼组为77.78%，优特克单抗联合托法替尼组为66.67%）。此外，红细胞沉降率和C 反应蛋白较基线时显著降低，白蛋白显著增加。这项研究的数据表明，对于生物治疗无效的IBD患儿，生物制剂与托法替尼的双重联合治疗可能是一种全新的治疗方案。

4 结语

近年来多项研究表明托法替尼对多种儿童自身免疫疾病有着较好的疗效，能显著改善患儿症状、减少糖皮质激素剂量，且有耐受性好、不良反应少、可预测的药代动力学和不易引起免疫原性等优点，因此，托法替尼为多种儿童风湿性疾病提供了新的治疗选择。小分子靶向药JAK 抑制剂托法替尼目前被认为是与甲氨蝶呤相当的风湿性疾病潜在的一线用药［39］，因此对于2 岁以上甲氨蝶呤等传统合成DMARDs 反应不足或不耐受的儿童患者可考虑换用或联合托法替尼进行治疗。国外学者推荐对于体重10～40 kg 患儿，建议口服托法替尼口服溶液每日2次，其中体重10～20 kg患儿每次予3.2 mg，20～40 kg患儿每次予4 mg，对于体重≥40 kg 患儿可予片剂或口服溶液5 mg 每日2次［40］。结合托法替尼Ⅰ期药物安全性临床试验用药剂量［11］及我国目前实际情况建议托法替尼的儿童剂量为每日0.2～0.4 mg/kg（不超过10 mg），体重40 kg 以上则按成人剂量使用，并根据患儿病情从小剂量开始逐渐增加至可耐受的最大剂量。2018年中国类风湿关节炎诊疗指南中提出经治疗达标后生物制剂DMARDs 减量的复发率低于直接停药者，与不减量者的复发率相当［41］，因此建议风湿性疾病患儿经托法替尼治疗达标后可考虑开始缓慢减量，如果患儿处于持续临床缓解状态1 年以上，临床医师可根据患儿病情、用药情况，以及其经济状况等，与患者及家属讨论是否停药。

在安全性方面，托法替尼不良反应发生率一般较低，主要为严重感染、粒细胞减少、肝功能异常等。此外，由于IFN在抗病毒过程中发挥重要作用，而托法替尼可抑制IFN的表达，导致带状疱疹等病毒感染风险增加，最近美国食品药品监督管理局对托法替尼提出了血栓栓塞事件和恶性肿瘤的黑框警告。因此，在应用托法替尼之前需评估患者是否合并慢性感染性疾病及长期应用后增加感染、血栓栓塞事件和恶性肿瘤的风险。

尽管托法替尼在儿童风湿性疾病中的应用已逐渐广泛，但当前报道的托法替尼用于儿童临床成功案例和临床研究的疗效和安全性都是短期观察，其远期疗效和安全性尚需更多大样本、多中心的随机双盲对照临床试验验证。此外，目前托法替尼大多与生物制剂和/或传统DMARDs 联合用药，但其最佳的给药顺序、给药时机及何时停药尚不明确，仍还有待进一步研究。同时关于托法替尼在儿童风湿性疾病中的临床用药指征、给药剂量及不良反应的监测等尚需进一步规范。