CT联合血清肿瘤标志物对早期肺癌的诊断价值

李真真，耿云平，尤国庆，周筱

南阳市中心医院1CT影像科，2检验科，河南 南阳 473000

肺癌的全称为原发性支气管肺癌，近年来中国肺癌的发病率和病死率均呈逐年递增趋势[1-3]。肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占全部肺癌的80%以上[4-6]。肺癌的发生和发展机制较为复杂，疾病早期多无典型表现，其临床症状易与其他肺部、呼吸道良性病变混淆，给早期肺癌的临床诊断造成了较大困扰。肺癌进展至中晚期时贻误了最佳手术治疗时机，因此早期诊断和及时治疗对提高肺癌临床疗效、改善患者预后具有重要意义[7-8]。目前肺癌的诊断以病理检查为金标准，虽然纤维支气管镜技术的应用提高了活检取材的便捷性，极大地减少了取材创伤，但病理检查仍属于有创性检查，重复性不佳。X线、超声、CT、MRI等医学影像学方法虽然在肺癌的诊断中发挥着重要作用，但由于部分早期肺癌患者尚未出现典型异常改变，因此影像学方法判断肺部病变的良恶性难度较大。肿瘤标志物与肺癌的发生、发展密切相关，且具有检测便捷、重复性好等优势，因此其在肺癌诊断、疗效评估、预后预测等方面具有重要作用。目前临床上应用于肺癌诊断的血清肿瘤标志物较多，其中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是广泛应用的恶性肿瘤标志物，胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide，ProGRP）、糖类抗原 211（carbohydrate antigen 211，CA211）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）则对肺癌表现出较高的特异性。本研究分析CT联合血清肿瘤标志物ProGRP、CEA、CA211、NSE对早期肺癌的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2021年1月南阳市中心医院收治的早期肺癌患者的病历资料。纳入标准：①经手术病理或纤维支气管镜活检确诊为早期肺癌；②无放化疗史；③年龄≥18岁；④临床资料完整。排除标准：①具有CT检查禁忌证或对比剂过敏的患者；②处于重大手术或创伤后14天内的患者；③处于感染性疾病急性期、各种慢性疾病急性发作期、心脑血管系统不良事件急性期的患者；④合并肺部血管病变、肺包虫病、肺结核等其他肺部疾病或先天性肺部、呼吸道解剖结构异常的患者。依据纳入和排除标准，本研究共纳入102例早期肺癌患者，作为恶性组。另选取同期接受治疗的102例肺部良性疾病患者作为良性组。恶性组中，男59例，女43例；年龄45～73岁，平均（59.87±8.96）岁；病理类型：SCLC 11例，鳞状细胞癌24例，腺癌67例；临床分期：Ⅰ期71例，Ⅱ期31例。良性组中，男58例，女44例；年龄42～81岁，平均（60.26±9.03）岁；病变类型：纤维瘤11例，平滑肌瘤28例，脂肪瘤16例，肺囊肿47例。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检查及检测方法

1.2.1 CT检查方法采用CT诊断仪对患者进行诊断，患者取仰卧位，首先行胸部平扫，扫描范围从肺尖处至膈肌水平位置，方向从头侧朝足侧扫描，1次屏气扫描。随后行增强扫描，经右肘静脉注射80 ml对比剂碘海醇，浓度为350 mgI/ml，注射速率为4.5 ml/s。扫描参数：管电压120 kV，管电流150 mA，扫描层厚1 mm，层距1 mm，准直1 mm，螺距1.0。将获取的图像传输至服务器进行后处理。由2名高年资CT医师独立阅片，如诊断结果不一致，经协商达成统一意见。

1.2.2 血清肿瘤标志物检测所有患者均于治疗前采集空腹静脉血5 ml，于20～26℃无菌避光室内静置20 min，置入离心机，3500 r/min离心10 min，离心半径为10 cm，取得血清置于-20℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）检测ProGRP水平，采用化学发光法检测CEA水平，采用免疫放射法检测CA211水平，采用电化学发光法检测NSE水平。

1.3 诊断标准

CT诊断标准：肺实质上至少有1个直径≥5 mm的结节，支气管内可见实性结节为恶性。血清肿瘤标志物诊断标准：ProGRP≥46.0 ng/L，CEA≥10 ng/ml，CA211≥3.3 ng/ml，NSE≥15.2 ng/ml，各项肿瘤标志物中任意一项阳性即为阳性[9-11]。CT和血清肿瘤标志物中任意一项阳性则联合诊断结果为阳性。

1.4 观察指标

比较两组患者的ProGRP、CEA、CA211、NSE水平。以手术病理或纤维支气管镜活检为金标准，计算CT和血清肿瘤标志物单独及联合应用对早期肺癌的诊断效能，计算灵敏度、特异度和准确度，分析其与金标准间的一致性及诊断价值。灵敏度=真阳性例数（/真阳性+假阴性）例数×100%，特异度=真阴性例数（/真阴性+假阳性）例数×100%，准确度=（真阳性+真阴性）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；一致性分析采用Kappa检验，0.8＜Kappa≤1.0为高度一致性，0.6＜Kappa≤0.8为一致性中等，0.4≤Kappa≤0.6为一致性一般，Kappa＜0.4为基本无一致性；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），AUC＞0.9说明具有较高诊断价值，0.7＜AUC≤0.9说明具有中等诊断价值，0.5≤AUC≤0.7说明具有较低诊断价值，AUC＜0.5说明基本无诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

恶性组患者的血清ProGRP、CEA、CA211、NSE水平均明显高于良性组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（x-± s）

2.2 诊断效能与一致性分析

CT和血清肿瘤标志物联合应用对早期肺癌的诊断结果与金标准具有高度一致性（Kappa=0.961，P＜0.01），灵敏度、特异度和准确度分别为97.06%、99.02%、98.04%，均高于二者单独应用的诊断结果（表2）；单纯CT对早期肺癌的诊断结果与金标准具有中等一致性（Kappa=0.725，P＜0.01），单纯血清肿瘤标志物对早期肺癌的诊断结果与金标准具有高度一致性（Kappa=0.814，P＜0.01）。

表2 CT和血清肿瘤标志物单独及联合应用对早期肺癌的诊断效能

2.3 诊断价值分析

CT和血清肿瘤标志物联合应用对早期肺癌具有较高诊断价值（AUC=0.980，95%CI：0.954～1.000，P＜0.01），单纯CT对早期肺癌具有中等诊断价值（AUC=0.863，95%CI：0.861～0.953，P＜0.01），单纯血清肿瘤标志物对早期肺癌具有较高诊断价值（AUC=0.907，95%CI：0.808～0.917，P＜0.01），CT和血清肿瘤标志物联合应用的诊断价值最高。（图1）

图1 CT和血清肿瘤标志物单独及联合应用诊断早期肺癌的ROC曲线

3 讨论

肺癌是临床中一种常见的呼吸系统恶性肿瘤，在中国具有较高的发病率和病死率[12-13]。肺癌早期多无典型症状，主要表现为胸闷、胸痛、咳嗽、声音嘶哑，或有发热、肩痛等表现，易与其他肺部良性疾病混淆，导致多数患者确诊时病情已进展至中晚期，贻误了最佳手术时机。依据组织病理分型可将肺癌分为SCLC和NSCLC，NSCLC包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌等。早期肺癌多采用肺癌根治术进行治疗，能够直接清除肿瘤病灶，多数患者可获得较为理想的预后，而中晚期肺癌患者多采用放化疗治疗。因此早期诊断和及早治疗对提高肺癌的临床疗效和预后具有重要意义。

目前肺癌的诊断以手术病理或活检为金标准[14-15]。纤维支气管镜的应用极大地提高了肺部活检取材的便利性，但病理与活检仍属于有创性检查，难以重复应用，其在临床中的应用范围具有一定的局限性。医学影像学一直是早期肺癌诊断的重要辅助手段。其中CT是近年来广泛应用于肺癌诊断的一种医学影像学方法。CT能够发现重叠和微小结节，并可判断结节的具体性质，对肺部独立结节的诊断具有较高的灵敏度，但其诊断肺癌的特异度相对较低。随着血清学研究的不断深入，近年来血清肿瘤标志物与肺癌的相关性逐渐得到临床重视[16-18]。血清肿瘤标志物检测取材便捷、成功率高，可为肺癌的早期诊断、疗效评估、预后预测等提供重要参考。临床应用于肺癌诊断的血清肿瘤标志物较多，其中CEA是一种在多种恶性肿瘤中广泛应用的血清标志物，属于酸性糖蛋白，胚胎时期主要经小肠、肝脏、胰腺合成，健康人的血清中CEA仅轻微表达，而多种恶性肿瘤中均可见其异常升高表达。CEA对于肺癌的诊断具有较高的灵敏度，其表达水平与肺癌的临床分期具有相关性，但其诊断肺癌的特异度相对较低[19]。ProGRP是一种胃肠激素，多见于诸多神经内分泌肿瘤，其对SCLC具有较高的灵敏度和特异度，是诊断SCLC的一项重要血清标志物[20]。CA211广泛分布于多种肿瘤细胞的细胞质中，当肿瘤细胞凋亡或发生溶解时，其从细胞质中释放入血。CA211对于NSCLC中的鳞状细胞癌具有较高的灵敏度和特异度，可为NSCLC的分型提供重要参考[21]。NSE是一种酸性蛋白酶，主要存在于人体神经组织和神经内分泌系统中，在糖酵解过程中发挥重要作用[22]。SCLC可促进NSE分泌并释放入血，因此NSE可作为SCLC的血清标志物应用于临床，但由于人体的红细胞中含有NSE，可能出现假阳性的情况。

为提高早期肺癌的诊断准确性，寻找早期肺癌筛查与诊断的最佳方案，本研究采用CT联合血清肿瘤标志物对早期肺癌进行诊断，结果发现，早期肺癌患者的血清ProGRP、CEA、CA211、NSE水平均明显高于肺部良性疾病患者（P＜0.01），提示血清肿瘤标志物能够为早期肺癌的诊断提供重要参考。通过与金标准对比可知，单纯CT或血清肿瘤标志物对早期肺癌的诊断结果与金标准均具有较好的一致性，二者联合应用能够进一步提高与金标准的一致性。CT和血清肿瘤标志物联合应用诊断早期肺癌的准确度可达98.04%，灵敏度为97.06%，特异度为99.02%。ROC曲线分析结果显示，CT和血清肿瘤标志物联合应用对早期肺癌具有较高诊断价值。

综上所述，CT联合血清肿瘤标志物对早期肺癌具有较高诊断价值，且CT和血清肿瘤标志物的重复性较好，可应用于早期肺癌的筛查、诊断、疗效评估及预后预测。