索拉非尼联合经导管动脉栓塞化疗治疗不可手术切除的原发性肝癌患者的临床疗效及安全性

刘可峰，范永刚，王伟

河南科技大学第一附属医院肝胆胰外科，河南 洛阳 471000

原发性肝癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤， 多数患者确诊时就已经错过了最佳的手术治疗的时机[1]。经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗不可切除的原发性肝癌的首选方案[2]。TACE可栓塞和阻断肿瘤的供血动脉，致使肿瘤细胞因缺血缺氧而坏死凋亡[1,3]。虽然TACE具有确切的治疗效果，但有研究发现，TACE能够诱导肿瘤细胞释放血管生成因子，从而促进肿瘤的复发和转移[4]。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的作用[5-6]。本研究探讨索拉非尼联合TACE治疗不可手术切除的原发性肝癌患者的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年1月河南科技大学第一附属医院收治的不可切除的原发性肝癌患者。纳入标准：①经影像学及病理学检查诊断为不可切除的原发性肝癌，均行TACE治疗；②一般状况良好且病情较稳定，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤2分；③Child-Pugh肝功能分级为A～B级；④TNM分期为Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期；⑤门静脉主干无阻塞或未完全阻塞；⑥生存期≥6个月。排除标准：①合并严重心肺功能不全及凝血功能障碍；②伴有全身感染或肝脏局部感染；③存在门体静脉分流。依据纳入和排除标准，本研究共纳入120例行TACE的不可切除原发性肝癌患者，依据治疗方法分为联合组（n=55）和对照组（n=65），其中对照组患者给予单纯TACE治疗，联合组患者给予索拉非尼联合TACE治疗。两组患者性别、年龄和肿瘤大小等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者给予单纯TACE治疗，局部麻醉后用Seldinger技术进行股动脉穿刺插管，评估患者的供血特征、肿瘤血供状况及门静脉通畅情况，明确肿瘤组织的供血动脉后选择性插管并注入化疗药物。化疗药物选用5-氟尿嘧啶750 mg+盐酸表柔比星20～40 mg+碘化油10～20 ml，以明胶海绵作为栓塞剂。TACE每4周1次，根据病情治疗2～3次。联合组于首次TACE后72 h内给予索拉非尼400 mg口服，每天2次，连续服药，直至出现严重的毒性或疾病进展至Child Pugh分级为C级则停药。两组患者均给予保肝、止痛等常规治疗，并对不良反应进行对症处理。两组患者的治疗疗程均为12周。

1.3 观察指标及评价标准

①治疗12周，复查腹部增强CT或MRI，收集术后影像学资料，根据改良肝癌患者实体瘤疗效评价标准评估近期疗效[7]：完全缓解（complete response，CR），治疗后动脉期增强显影均消失；部分缓解（partial response，PR），治疗后动脉增强显影的直径总和缩小≥30%；疾病进展（progressive disease，PD），治疗后动脉增强显影的直径总和增加≥20%或出现新的病灶；疾病稳定（stable disease，SD），治疗后动脉增强显影的直径缩小未达PR或增加未达到PD。总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）（%）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②治疗前及治疗12周，采用酶联免疫吸附试验检测两组患者血清肿瘤标志物[甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）]水平、肝功能指标[谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）]水平。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、腹痛腹泻、乏力纳差、皮疹、发热、白细胞减少、手足皮肤反应。④治疗后采用电话或门诊复查的形式对患者进行为期24个月的随访，每2个月随访1次，随访时间截至2021年4月或至患者死亡，记录两组患者的生存情况，以死亡或随访截止时间为随访终点，比较两组患者的1、2年总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患者的治疗总有效率为38.18%（21/55），与对照组患者的23.08%（15/65）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组患者的DCR为74.55%（41/55），高于对照组患者的56.82%（37/65），差异有统计学意义（χ2=4.067，P=0.044）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[ n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物及肝功能指标的比较

治疗前，两组患者血清AFP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗12周，两组患者血清AFP水平均低于本组治疗前，且联合组患者血清AFP水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗前及治疗12周，两组患者血清AST、ALT、ALB水平组间及组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物及肝功能指标比较（±s）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物及肝功能指标比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗12周比较，P＜0.05

指标AFP（ng/ml）AST（U/L）ALT（U/L）ALB（U/L）治疗前治疗12周治疗前治疗12周治疗前治疗12周治疗前564.42±70.45 79.82±11.13a b 70.65±10.72 73.71±11.32 68.02±13.14 72.49±14.32 36.63±7.54 572.79±73.71 162.13±21.28a 69.10±9.27 72.03±10.25 70.11±11.21 72.54±12.37 37.17±7.51治疗12周35.39±7.41 37.89±7.62时间联合组（n=55）对照组（n=65）

2.3 不良反应发生情况的比较

联合组患者腹痛腹泻、皮疹、手足皮肤反应发生率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），两组患者恶心呕吐、乏力纳差、发热、白细胞减少发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的不良反应经对症治疗后均缓解消失。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

2.4 生存情况的比较

定期随访过程中两组均无失访。联合组患者中位总生存期为18个月，长于对照组患者的12个月，差异有统计学意义（χ2=6.629，P=0.010）；联合组患者1、2年总生存率分别为74.55%（41/55）、45.45%（25/55），均高于对照组患者的55.38%（36/65）、29.23%（19/65），差异均有统计学意义（χ2=4.757、4.088，P＜0.05）。（图1）

图1 联合组（ n=55）和对照组（ n=65）不可切除的原发性肝癌患者的总生存曲线

3 讨论

TACE是不可切除原发性肝癌的首选治疗方法[2,8]，因阻断了肝动脉血供而使肿瘤细胞缺氧缺血至坏死凋亡[1,3]。但由于原发性肝癌组织供血血管丰富、复杂，且栓塞血管碘油清除等，导致TACE无法长期彻底地阻断血供，可使部分肿瘤细胞残留，且TACE治疗形成的肝脏缺血缺氧微环境也会诱发栓塞部位多种促血管生长因子生成，增加肿瘤生长和转移风险[3-4,9]。

索拉非尼具有抑制肿瘤细胞增殖、抗血管生成和促进肿瘤细胞凋亡等作用，与TACE联合治疗肝癌已在临床取得了良好的效果[10-12]。本研究结果显示，治疗12周，两组患者的治疗总有效率无明显差异（P＞0.05），但联合组患者的DCR高于对照组（P＜0.05）；与单纯TACE治疗相比，索拉非尼联合TACE可明显降低不可切除的肝癌患者的AFP水平（P＜0.05）。表明索拉非尼对行TACE治疗的不可切除原发性肝癌患者的临床疗效较好，可较好地控制疾病进展。在远期疗效方面，本研究结果显示，联合组患者中位总生存期为18个月，长于对照组患者的12个月，且1、2年总生存率均高于对照组（P＜0.05）。表明索拉非尼联合TACE治疗不可切除的原发性肝癌患者的近期及远期疗效均较好，与既往研究报道结果类似[10-12]。这可能是因为，索拉非尼能通过阻断大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/迅速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路直接抑制肿瘤细胞的增殖[5-6,13-14]，并通过促进磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）蛋白的表达诱导肝癌细胞凋亡[15]。此外，索拉非尼可降低血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，减弱血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、受体酪氨酸激酶及血小板源生长因子受体-β等与肿瘤新生血管生成有关的受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤细胞的生长及转移[16-17]。

本研究结果显示，治疗前及治疗12周，两组患者血清AST、ALT、ALB水平组间及组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明两组患者的肝功能未见明显损伤，与魏庭丰等[18]的报道基本一致。此外，联合组患者腹痛腹泻、皮疹、手足皮肤反应发生率均明显高于对照组（P＜0.01），参考张岚和任正刚[19]报道的不良反应处理方法对症治疗后病情均缓解。表明索拉非尼联合TACE治疗不可切除原发性肝癌患者的安全性较高。

综上所述，索拉非尼联合TACE治疗不可手术切除的原发性肝癌患者，能够明显降低血清AFP水平，提高近期疗效，延长生存期，且安全性良好。