盐酸安罗替尼联合替吉奥治疗老年进展期非小细胞肺癌的临床疗效观察△

王建芳，纪蓉，孙彩萍，陈遐林#

1绍兴市人民医院肿瘤内科，浙江 绍兴 312000

2绍兴第二医院放射治疗科，浙江 绍兴 312000

肺癌是目前世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，中国2015年肺癌新发与死亡例数分别约为73.3万和61.0万[1]，目前超过60%的进展期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为老年患者，其中58%的患者诊断时年龄大于65岁[2-3]。老年患者由于合并多种基础疾病，对肿瘤治疗耐受较差。对于驱动基因突变阳性的老年进展期NSCLC，分子靶向治疗药物具有特异性强、疗效明显、耐受性良好的优点，是目前治疗的首要选择。然而，对于驱动基因突变阴性的老年进展期NSCLC，由于机体机能减退，合并基础疾病增加，导致对相应的治疗耐受性差，不良反应发生率高，且多种基础疾病限制了治疗的选择[4-5]，文献报道大约只有45%的老年进展期NSCLC能接受放化疗[6]。盐酸安罗替尼是中国自主研发的新型抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），一项随机对照、双盲、多中心试验表明盐酸安罗替尼三线治疗晚期NSCLC的无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）均延长，且不良反应耐受良好[7]。替吉奥胶囊作为一种口服氟尿嘧啶类化疗药，在老年NSCLC多线治疗中均显示出良好的疗效，且患者的不良反应可耐受[8-9]。基础研究表明，抗血管生成治疗可以开启血管正常化窗口，有效促进化疗药物向肿瘤的传递，增强化疗药物的疗效[10]。因此，本研究旨在探索盐酸安罗替尼联合替吉奥治疗老年进展期NSCLC的疗效和安全性，以期为老年进展期NSCLC患者提供更优的治疗策略，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年3月在绍兴市人民医院接受治疗的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阴性且不能手术的30例老年进展期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥65岁；②预期生存期≥12周；③经病理组织学和（或）细胞学检查确诊为EGFR基因突变阴性且不能手术的进展期NSCLC；④拒绝或无法耐受静脉化疗；⑤符合口服化疗及靶向治疗的指征和基本要求，包括骨髓造血功能及心、肝、肾功能无明显异常，机体没有未愈合的创伤，其中白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血清肌酐≤1.5倍正常上限，总胆红素≤1.5倍正常上限，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）/天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≤2.5倍正常上限。排除标准：①既往有其他放化疗或肿瘤手术等治疗史；②现有严重的未被控制的急性感染，或有化脓性和慢性感染，伤口迁延不愈；③原有严重心脏病，包括充血性心力衰竭、不能控制的高危性心律失常、不稳定型心绞痛、心肌梗死、重度心脏瓣膜疾病以及顽固性高血压；④伴发其他恶性肿瘤，并且需要积极治疗。30例老年进展期NSCLC患者中，男性14例，女性16例；年龄65～86岁，中位年龄71岁；临床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期18例；病理类型：腺癌23例，鳞状细胞癌5例，腺鳞癌2例；功能状态评分（performance status，PS）0～1分19例，PS评分≥2分11例；有吸烟史13例，无吸烟史17例。本研究经绍兴市人民医院伦理委员会审批同意，所有患者在治疗前均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者均予盐酸安罗替尼胶囊，年龄65～75岁和（或）PS评分0～1分予10 mg/d，年龄＞75岁和（或）PS评分≥2分予8 mg/d，早晨空腹口服，连续口服14天，停药7天，21天为1个治疗周期[11]；替吉奥胶囊按体表面积给药：＜1.25 m2者给药剂量80 mg/d，1.25～1.50 m2者给药剂量100 mg/d，＞1.50 m2者给药剂量120 mg/d，年龄＞75岁和（或）PS评分≥2分患者减量25%，连续口服14天，停药7天，21天为1个治疗周期，直到疾病进展（PD）或无法耐受不良反应而停药。若患者服用盐酸安罗替尼期间出现3/4级药物不良反应，可依次下调一个剂量级别。

1.3 疗效评估与不良反应评价

按照实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[12]进行疗效评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及PD。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。记录PFS和OS。药物相关不良反应按照美国国立癌症研究所通用毒性判定标准4.0版（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event version 4.0，NCICTC4.0）进行评价[13]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计数资料以例数及率（%）表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况及预后分析

至末次随访时间2020年7月，30例患者中有2例患者因无法联系上而失访。28例随访患者中，完成12、10、8、6、4、2个治疗周期的患者例数分别为3、4、4、10、5、2例；经治疗后PR 9例，SD 15例，PD 4例，ORR为32.1%，DCR为85.7%；中位PFS为6.5个月（95%CI：5.8～7.2个月），中位OS为10.5个月（95%CI：8.9～12.1个月）（图1、图2）。

图1 28例老年进展期NSCLC患者的PFS曲线

图2 28例老年进展期NSCLC患者的OS曲线

2.2 不良反应评估

30例患者在治疗过程中常见的不良反应主要有乏力、骨髓抑制、肝功能异常、高血压、恶心呕吐、手足综合征、皮肤黏膜反应、腹泻、肾功能异常以及蛋白尿等，其中3级不良反应包括骨髓抑制（6例）、乏力（3例）、高血压（4例）、手足综合征（4例）、肾功能异常（3例）以及蛋白尿（3例），其余均为1～2级不良反应，且未出现4～5级不良反应，以上不良反应经对症治疗后均可缓解（表1）。在所有治疗患者中，有6例患者盐酸安罗替尼剂量降至10 mg/d，7例患者盐酸安罗替尼剂量降至8 mg/d。

表1 盐酸安罗替尼联合替吉奥治疗老年进展期NSCLC的相关不良反应

3 讨论

随着人口老龄化的趋势加强，老年NSCLC患者的发病率逐年上升，且发现时大部分已属于进展期，并且由于老年患者合并基础疾病较多，大大限制了治疗方案的选择。目前对于有驱动基因突变的老年进展期NSCLC，靶向治疗为标准治疗方案；对于驱动基因突变阴性的患者，标准治疗为单药化疗，但老年患者由于机体机能减退或者合并基础疾病，对静脉化疗耐受性差或惧怕化疗不良反应，约只有40%的老年患者能接受标准化疗。因此，寻找一种高效低毒的治疗方案成为当务之急。

替吉奥是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂，其中替加氟在体内转化成氟尿嘧啶，抑制胸苷合成酶，发挥主要治疗作用；吉美嘧啶能够选择性、可逆性地抑制肝氟尿嘧啶分解代谢的主要限速酶——双氢嘧啶脱氢酶，提高氟尿嘧啶的浓度从而增强疗效；奥替拉西钾分布于胃肠道，能够选择性、可逆性地抑制另一个氟尿嘧啶代谢酶——乳清酸磷酸核糖转移酶，在减轻胃肠道不良反应的同时不影响疗效。多项研究已证实替吉奥胶囊在老年进展期NSCLC中显示出良好的疗效，不良反应可以耐受，已较广泛地应用于老年进展期NSCLC中。Kasai等[8]进行的一项Ⅱ期研究中，替吉奥单药作为＞70岁进展期NSCLC患者的一线治疗方案，ORR为22.6%，DCR为67.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为12.4个月，患者的不良反应耐受性良好。Goto等[9]进行的替吉奥单药一线治疗＞75岁进展期NSCLC患者，ORR为7.9%，DCR为89.5%，中位PFS为4.4个月，中位OS为17个月。

肿瘤的发生、发展与肿瘤新生血管生成密切相关。肿瘤新生血管可以为肿瘤细胞提供代谢所需的氧和营养，同时新生血管也是肿瘤向远处转移的基础，新生血管可支持肿瘤的生长及转移[14]。目前有多种分子通路参与肿瘤血管的生成，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，可以通过选择性阻断相应分子通路来抑制新生血管的生成，从而达到抗肿瘤的目的。盐酸安罗替尼是一种多靶点抗血管生成的TKI，可强效抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR），从而抑制肿瘤血管新生，并可通过抑制c-kit通路抑制肿瘤增殖分化。Ⅲ期临床研究（ALTER0303）证实在晚期NSCLC的三线治疗中，与安慰剂相比，盐酸安罗替尼治疗后中位PFS（5.37个月vs1.40个月）、中位OS（9.63个月vs6.30个月）、ORR（9.18%vs0.70%）均改善，能够为患者带来OS和PFS的双重获益；亚组分析提示在≥70岁的老年晚期NSCLC患者中，相比于安慰剂，盐酸安罗替尼可显著延长老年患者的中位PFS（11.2个月vs2.8个月）与中位OS（14.5个月vs6.3个月）[15]。Ⅱ期ALTER1202研究证实，对于复发性小细胞肺癌，盐酸安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为4.1个月和0.7个月，更新的中位OS分别为7.3个月和4.9个月，DCR分别为71.6%和13.2%，盐酸安罗替尼可显著为复发性小细胞肺癌患者带来临床获益[16]。王微等[17]研究盐酸安罗替尼联合替吉奥治疗复发性小细胞肺癌，ORR为50%，DCR为100%，患者的耐受性良好。

上述研究结果表明，单独替吉奥或小分子抗血管生成抑制剂治疗晚期NSCLC取得了一定的疗效，但患者的ORR及DCR有待进一步改善，临床获益有待提高，是否可采用联合方案来提高治疗应答率值得探讨。本研究采用盐酸安罗替尼联合替吉奥一线治疗老年进展期NSCLC，ORR达32.1%，DCR达85.7%，中位PFS为6.5个月，中位OS为10.5个月，且无4～5级不良反应发生，安全性良好。

综上所述，盐酸安罗替尼联合替吉奥治疗老年进展期NSCLC的疗效较理想，不良反应可耐受，但是由于随访时间较短，远期效果有待进一步观察。此外，该研究为单中心单臂研究，且病例数较少，不足以体现治疗方案的优劣性，最终仍需后续开展多中心随机对照研究来验证。