食管胃交界部腺癌肿瘤源性坏死的临床病理特征

徐瑞华，宋 昕，赵学科，郭贵周，魏梦霞，李 贝，范宗民，孙 琳，李爱丽，王献增，鲍启德，高社干，5，周福有，王立东

食管胃交界部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction， AEG)是食管和胃交界处发生的腺癌。AEG是中国人常见的消化道恶性肿瘤，与食管癌堪称“姊妹癌”，具有明显的高低发区之分，在食管癌高发的地方AEG也高发，河南、河北、山西三省交界的太行山脉地区是中国AEG发病率最高的地区。AEG因早期无特异性症状，诊断时多为晚期，预后差，目前尚未发现AEG的治疗靶点及靶向药物。肿瘤坏死是许多实体肿瘤的共同特征，包括结直肠癌和肾癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。研究证实，肿瘤源性坏死与肿瘤患者的生存相关[1]。肿瘤源性坏死在AEG患者的术后病理较为常见，目前关于AEG的肿瘤性坏死及其潜在的价值尚未见报道。本研究旨在通过EAJ肿瘤源性坏死临床病理特征的描述，为后续肿瘤性坏死在AEG的机制及靶向治疗研究提供理论基础。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究是回顾性队列研究，所有患者均来自省部共建食管癌防治国家重点实验室建立的50万食管和食管胃交界腺癌数据库(1973年至2020年)。本研究最终纳入食管胃交界部腺癌1 406例。筛选流程见图1。数据包含了患者的一般信息、临床诊疗、术后病理信息及随访信息。

图1 数据筛选流程

纳入标准：①经病理学专家及医院原始病理诊断确诊发生肿瘤源性坏死的AEG患者，见图2；②籍贯和现住址记录完整；③行AEG根治术治疗，术后病理证实为AEG；④病理信息齐全。排除标准：①未发生肿瘤源性坏死的AEG患者②地址不详；③术前接受放疗、化疗或其他治疗；④合并其他恶性肿瘤；⑤病理信息未记录。

图2 AEG肿瘤源性坏死(HE，×200)

1.2 临床病理信息的规范

AEG患者的TNM分期依据2002年美国癌症联合会与国际抗癌联盟(AJCC-UICC)制定的第6版食管癌TNM分期标准，规范整理术后病理。高、低发区划分标准依据《食管癌》一书，根据中国食管癌流行病学调查结果，调整年龄与死亡率，死亡率50/10万以上地区为高发区，其余为低发区[1]。AEG组织病理类型根据WHO胃癌组织病理学分类标准(2019)，组织病理学亚型最终由病理学专家和医院病理诊断确定。本研究中，AEG的组织病理学亚型被分为7种，包括管状腺癌、黏液腺癌、低分化腺癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌、乳头状腺癌和肝样腺癌。

1.3 随访

本研究通过信件、电话(患者本人、家属或患者所在乡村的医生)和入户调查的方式进行随访。患者出院后第一年内每3月随访1次，第二年起每年随访1次。随访起始时间为患者的病理确诊时间，生存期为确诊至终点事件(死亡)或末次随访(2021年6月)所经历的时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 AEG肿瘤源性坏死的临床病理特征分布

1 406例发生肿瘤源性坏死的AEG患者，平均年龄(61.9±8.9)岁，男女比4.2∶1(1 134/272)，男性患者年龄(61.9±8.7)岁，女性患者年龄(61.8±9.7)岁；高发区是低发区的2.5倍(1 002/404)；家族史阴性的患者占比高于家族史阳性的患者(55.05% VS 32.01%)；肿瘤源性坏死的AEG患者中吸烟占比大于不吸烟的患者(44.95% VS 34.85%)，不饮酒的患者占比大于饮酒患者(48.93% VS 30.37%)。

AEG组织病理亚型中，低分化腺癌发生肿瘤源性坏死占比最大(54.27%)，其次是管状腺癌、黏液腺癌、乳头状腺癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌和肝样腺癌(分别是12.09%、6.97%、2.49%、2.56%、0.85%和0.28%)；浸润深度中T3占比为69.00%，其次是T4、T2、T1(分别是21.84%、6.54%、1.64%)；AEG发生肿瘤源性坏死中发生淋巴结转移是未发生淋巴结转移的2.4倍(980/404)；病理分期中以Ⅲ期为主(68.42%)，其次是Ⅱ期、Ⅳ期、Ⅰ期(占比分别是27.17%、2.21%、1.14%)。

表1 AEG肿瘤源性坏死患者临床特征分布

2.2 AEG肿瘤源性坏死患者的生存分析

发生肿瘤源性坏死的AEG患者的中位生存时间是2.5 a(95%CI:2.3～2.6)；5 a生存率是25.0%。见图3。

图3 发生肿瘤源性坏死的AEG患者生存曲线

2.3 AEG肿瘤源性坏死患者不同分期及病理亚型的生存分析

AEG肿瘤源性坏死患者不同分期之间的生存时间差异有统计学意义(P<0.001)，结果见图4；不同病理亚型之间的生存时间没有差异(P=0.133)，结果见图5。

图4 AEG肿瘤源性患者病理分期分层下的生存曲线

图5 AEG肿瘤源性患者病理亚型分层下的生存曲线

3 讨论

AEG是消化系统常见的恶性肿瘤[2]。非贲门腺癌的发病率和死亡率在过去几十年中显著下降，与之不同的是，AEG在发展中国家和发达国家的发病率都有所上升[3-4]，AEG的防治研究也备受关注。肿瘤源性坏死与一些肿瘤的预后相关，可能成为未来肿瘤靶向治疗的潜在热点。肿瘤源性坏死是AEG常见的病理特征，本研究系统地阐述了发生肿瘤源性坏死的AEG患者的临床病理特征及其预后情况。

值得注意的是，在发生肿瘤源性坏死的AEG中，不同病理亚型所占比例有很大的差别。其中低分化腺癌最容易发生肿瘤源性坏死，其次是管状腺癌、黏液腺癌、乳头状腺癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌和肝样腺癌。本研究对不同的病理亚型做了生存分析，这7种亚型的生存没有差异，然而以往的研究表明，分化程度是AEG预后的独立影响因素[5]，这也从侧面说明肿瘤源性坏死可能是影响AEG预后的因素。按照病理分级进行生存的分层分析显示，不同病理分级的生存差异有统计学意义(P<0.05)，说明肿瘤性坏死对生存的影响小于病理分级。

肿瘤源性坏死诱导的炎症对肿瘤的生长具有刺激作用，肿瘤发展过程中过度的自发坏死可能导致其更具侵袭性。肿瘤源性坏死的AEG患者总体生存曲线显示，5 a生存率仅25.0%，中位生存时间2.5 a(95%CI:2.3～2.6)；一项前瞻性研究显示[6]，AEG的总体5 a生存率为45.0%；说明存在肿瘤源性坏死的AEG患者的预后较差。

综上说明，肿瘤源性坏死可能是影响AEG预后的重要因素。肿瘤源性坏死是一个复杂过程，其与预后的价值在其他肿瘤中也有报道[7-12]。研究认为肿瘤源性坏死与许多病理过程有关，包括严重缺氧、炎症反应和血管生成，所有这些都有助于促进肿瘤生长和不良预后[13]。肿瘤源性坏死很可能成为AEG分级的重要参考指标，如肾脏嫌色细胞癌，研究表明肿瘤性坏死是肾脏嫌色细胞癌生存的独立影响因素[14]。有学者将肿瘤性坏死与3级分类法相整合，提出肾脏嫌色细胞癌病理的4级分类方法，可以精准预测肾脏嫌色细胞癌患者的生存[15]。肿瘤源性坏死可以用放化疗等方法诱导，因此肿瘤坏死疗法已经成为补充传统癌症疗法的有前途的抗癌策略。未来针对肿瘤源性坏死的靶向疗法将是AEG创新性治疗的研究热点。

本研究阐述了AEG肿瘤源性坏死的临床病理特征，关于肿瘤源性坏死对AEG预后的影响及其发生机制，是否能成为AEG治疗的潜在靶点，还需更多研究。今后有必要开展多中心、大样本以及多维组学的综合性研究，探索AEG肿瘤源性坏死的分子机制，为AEG的病理分级模型构建及靶向治疗提供理论依据。