来那度胺联合RCHOP 方案治疗弥漫大B 细胞淋巴瘤的疗效和安全性

马东升，徐玉秀，王萌，吴胜胜

驻马店市中心医院血液科，河南 驻马店 463000

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）具有高度的侵袭性，能够破坏正常淋巴结或结外组织，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）病理类型中最常见的一种，占成年NHL的30%～40%[1]。DLBCL可发生于各年龄段，但多发于中老年人群，且男性居多，以淋巴结肿大为主要特征，部分患者可出现典型的B症状（盗汗、发热、体重下降等）[2]。DLBCL进展快、恶性程度高、预后不佳[3]。目前，利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松（RCHOP）方案是临床认可的DLBCL标准治疗方案，虽然可提高总体治疗效果，但仍有30%的患者会进一步发展为复发/难治性DLBCL，导致3年无事件生存（eventfree survival，EFS）率低于20%[4-5]。因此，需要寻找一种新的治疗方案来减少复发/难治性DLBCL的发生风险，改善临床治疗效果。近年来研究发现，来那度胺单药在不同类型的惰性及侵袭性NHL中显示了较好的治疗效果，且与利妥昔单抗联合应用还能进一步提高B细胞非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL）患者的临床疗效及利妥昔单抗的耐受性[6]。目前国内相关研究尚少，故本研究探讨来那度胺联合RCHOP方案治疗DLBCL的疗效及安全性，以期为DLBCL患者提供更优的治疗策略，延长患者的生存时间、改善生活质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月至2017年3月驻马店市中心医院收治的DLBCL患者。纳入标准：①经病理学、骨髓细胞学等检查确诊为DLBCL；②年龄18～70岁；③初次确诊并接受化疗；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤2分；⑤临床资料完整。排除标准：①合并严重心、肝、肾功能不全；②合并其他恶性肿瘤；③对治疗药物过敏；④既往接受过器官移植；⑤妊娠或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入60例DLBCL患者，根据治疗方案的不同分为观察组（n=32）和对照组（n=28），对照组患者给予RCHOP方案治疗，观察组给予来那度胺联合RCHOP方案治疗。两组患者性别、年龄和Ann Arbor分期等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者给予RCHOP方案化疗：第1天，利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注；第2天，环磷酰胺750 mg/m2+长春新碱1.4 mg/m2+多柔比星50 mg/m2静脉滴注；第2～6天，泼尼松60 mg/m2静脉滴注。每21天为1个疗程，连续治疗6个疗程。观察组在对照组基础上每天给予来那度胺20 mg口服治疗，21天为1个疗程，连续治疗6个疗程。两组患者化疗期间给予常规碱化、水化、保肝、护心、止呕、保护胃黏膜等对症支持治疗。利妥昔单抗使用前给予苯海拉明20 mg肌内注射、地塞米松5 mg静脉推注，预防过敏，利妥昔单抗首次滴注时应以50 mg/h的速度缓慢滴注，并给予心电监护；若无不良反应可逐步增加滴速，但不应超过400 mg/h。每个疗程前均对患者进行血常规、肾功能、电解质等常规检查。

1.3 观察指标和评价标准

①化疗6个疗程后，参照实体瘤疗效评价标准评估两组患者的近期疗效[7]：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶消失且未发现新病灶；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大径缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤最大径缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤最大径增大≥20%或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%。②不良反应依据世界卫生组织（WHO）制定的抗肿瘤药物常见不良反应分级标准[8]进行评价，包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、肝功能减退、腹泻、间质性肺炎等。③远期疗效，自化疗之日起对所有患者进行为期3年的随访，无失访病例，比较两组患者的无进展生存率及总生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，正态分布且方差齐性计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的ORR为90.62%（29/32），高于对照组的67.86%（19/28），差异有统计学意义（χ2=4.383，P=0.028）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]*

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、间质性肺炎及肝功能减退，多为1～2级，无4级不良反应，且两组不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况

2.3 远期疗效的比较

观察组随访时间为4～36个月，中位随访19个月，对照组随访时间为3～36个月，中位随访17个月。观察组患者的无进展生存率为71.90%，明显高于对照组的39.30%，差异有统计学意义（χ2=7.643，P=0.006）；观察组患者的总生存率为81.30%，明显高于对照组的42.90%，差异有统计学意义（χ2=10.510，P=0.001）。（图1、图2）

图1 观察组（n=32）和对照组（n=28）DLBCL 患者的无进展生存曲线

图2 观察组（n=32）和对照组（n=28）DLBCL 患者的总生存曲线

3 讨论

NHL是临床常见的血液系统恶性肿瘤，其临床症状、病理形态、生物学行为均有较高的异质性，根据其细胞来源可分为B细胞、T细胞、NK/T细胞3种类型，其中85%的NHL起源于B细胞，DLBCL是其中最常见的亚型[9-10]。流行病学调查显示，DLBCL的发病率逐年升高，随着综合治疗的逐渐应用，DLBCL的生存率明显提高，但仍有部分初治或复发患者的疗效不佳，而来那度胺可使此类患者明显受益[11]。来那度胺是沙利度胺的衍生物，属于新型口服免疫制剂，最初被批准用于临床与5q染色体缺失相关的骨髓增生异常综合征的治疗，或与地塞米松联合使用治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，国外研究显示，来那度胺在套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）中有较好的治疗效果，使其临床适应证进一步扩展[12-13]。与沙利度胺相比，来那度胺的疗效和安全性更好，主要不良反应为1～2级骨髓抑制、周围神经炎等，但经过对症治疗、减量或停药后即可恢复或缓解[14]。因此，本研究探讨DLBCL患者在标准化RCHOP化疗方案基础上联合来那度胺的疗效，旨在为DLBCL患者提供新的治疗策略。

本研究结果显示，观察组患者的ORR为90.62%，高于对照组的67.86%（P＜0.05）。表明来那度胺联合RCHOP化疗方案能明显提高DLBCL患者的近期疗效。利妥昔单抗是美国食品药品管理局（FDA）批准的用于治疗B-NHL的单抗，可通过依赖抗体的细胞毒性（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒作用、促细胞凋亡机制发挥抗肿瘤作用[15]。来那度胺不仅具有抗肿瘤及免疫调节双重作用，还可增强利妥昔单抗的ADCC作用，逆转部分患者对利妥昔单抗的耐药性[16-17]。Nowakowski等[18]研究结果显示，来那度胺联合利妥昔单抗作为初治DLBCL患者的一线方案，ORR高达98%，且可克服不同病理类型对预后的不良影响。

本研究进一步分析两组患者的3年生存情况，观察组患者的3年无进展生存率、总生存率分别为71.90%、81.30%，均高于对照组的39.30%、42.90%，表明来那度胺联合RCHOP方案治疗DLBCL患者的远期疗效较为显著，可明显延长患者的生存时间。研究显示，来那度胺长期维持治疗可以延长初治或未治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期，但对总生存期无影响[19]。本研究结果显示，来那度胺联合RCHOP方案维持治疗6个疗程，DLBCL患者的无进展生存率及总生存率均得到明显改善，可能与二者的协同作用有关，联合使用反应性更为持久，不良反应安全可控。临床更长期的随访试验显示，来那度胺联合RCHOP方案治疗DLBCL患者的5年无进展生存率、总生存率能够达到63.50%、75.40%，随着时间推移依然能够保持较高的无进展生存率和总生存率[20]。

在不良反应方面，RCHOP化疗的主要不良反应为骨髓抑制、呕心呕吐、间质性肺炎、腹泻等，主要为1～2级不良反应[21]。本研究结果显示，来那度胺联合RCHOP方案的耐受性较好，不会提高不良反应发生率，表明来那度胺联合RCHOP方案治疗DLBCL的安全性较高。有研究显示，大剂量来那度胺（25 mg/d）联合RCHOP方案治疗DLBCL也未发生与剂量相关的严重不良反应，患者安全可耐受[22]。

综上所述，来那度胺联合RCHOP方案治疗初治的DLBCL患者的疗效好、安全性高，能明显提高患者的生存率。