自拟益肾活血方在肾虚血瘀型难治性宫腔粘连宫腔镜下宫腔粘连分离术后的应用效果

孟媛媛 李兰兰 吴海燕 卫兵 刘红霞

1.安徽省铜陵市中医医院妇科，安徽铜陵 244000；2.安徽医科大学第二附属医院妇产科，安徽合肥 230601

宫腔粘连（intra uterine adhesions，IUA）是一种妇科常见疾病，由于子宫壁间相互粘连导致子宫腔部分闭塞，临床上常表现出闭经、月经量减少等症状，是导致女性不孕的主要原因[1]。目前，宫腔镜下宫腔粘连分离术（trans cervical resection adhesions，TCRA）为IUA主要治疗措施，然而术后仍然存在再发粘连的可能性，术后再粘连的发生率高达62.5%，妊娠成功率低至22.5%[2-3]。中医认为，IUA 的病机为肾虚血瘀，属于本虚标实之证，治疗应以活血补肾、解毒化瘀为宜[4]。益肾活血方为安徽省铜陵市中医医院（以下简称“我院”）自拟的方剂，具有补血活血、通经逐瘀、温补肾阳之功效[5]。本研究探讨自拟益肾活血方对难治性IUA TCRA 术后患者疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019 年6 月至2021 年3 月收治的118例难治性IUA 患者。将所有病例依照随机数字表法分为对照组和观察组，每组59例。纳入标准：①西医诊断符合《妇产科学》[6]标准，且IUA 评分≥9 分；②中医诊断符合《中医妇科学》[7]标准，且分型为肾虚血瘀证：月经量减少、色黯或有瘀血块、腹胀痛或酸痛、头晕耳鸣、下腹坠胀、腰骶酸痛、乏力、性欲减退、畏寒肢冷、舌淡黯、脉沉细或沉涩；③年龄＞18 岁，有性生活史；④同意接受TCRA 治疗；⑤签署知情同意协议。排除标准：①下丘脑-垂体-卵巢病变或生理性闭经所致的月经病；②并发子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜结核、子宫腺肌症等疾病；③并发生殖系统肿瘤、生殖系统先天性畸形；④认知功能障碍；⑤并发心脑血管疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

两组均行TCRA 术，术后均给予常规治疗，具体为：避孕3 个月，放置宫腔支持球囊5～7 d，连续口服戊酸雌二醇片（购自拜耳医药保健有限公司，规格1 mg/片，生产批号：20190423），经期不停，剂量为3 mg/次，2 次/d，在治疗第21 天加服黄体酮胶囊（购自浙江仙琚制药股份有限公司，规格50 mg/粒，生产批号：20190215），剂量为100 mg/次，连续服用10 d，1 次/d。观察组在对照组治疗的基础上给予我院自拟的益肾活血方治疗，方中含有鸡血藤20 g、菟丝子15 g、大血藤15 g、淫羊藿10 g、覆盆子10 g、枸杞子10 g、丹参15 g、土茯苓15 g、桃仁10 g、川芎10 g、当归10 g、熟地黄20 g、川牛膝15 g、路路通10 g、虎杖10 g，加水煎至400 ml，400 ml/剂，1 剂/d，分早晚两次温服。两组均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标

①治疗前后IUA 评分和中医证候评分。IUA 评分标准包括粘连范围、粘连性质、子宫内膜厚度、输卵管开口状态、月经状态、既往刮宫史、既往妊娠史，共7项，每项依据程度不同分别记为1、2、4 分，总分为28分，评分0～8 分为轻度，9～18 分为中度，19～28 分为重度[8]。中医证候评分项目包括主证和次证，主证包括月经量、经期、月经周期、色质、下腹痛，症状按照无、轻、中、重分别评分为0、2、4、6 分；次证包括头晕耳鸣、头晕耳鸣、神疲乏力、腰骶酸痛、畏寒肢冷、性欲减、面色、经前乳胀、舌脉，症状按照无、轻、中、重分别评分为0、1、2、3 分，总分为57 分，评分越高表示症状越严重[9]。②应用LOGIQ700型阴道彩色多普勒超声诊断仪检查治疗前和治疗后3 个月的宫腔容积、子宫内膜厚度、阻力指数（resistance index，RI）及搏动指数（pulsatility index，PI）。③分别于治疗前和治疗后3 个月采集两组空腹状态下的静脉血5 ml，300 r/min 离心10 min，离心半径15 cm，分离获得血清，-20℃冷冻保存待检，采用购自酶联免疫吸附法血清转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、基质金属蛋白酶抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）。④记录治疗期间不良反应的发生情况，如胃不适、恶心腹泻等。

1.4 临床疗效

临床疗效分为[9]，①治愈：IUA 评分减小≥90%，宫腔镜下可见内膜表面光滑，宫腔无任何粘连，输卵管开口和双侧宫角清晰可见。②显效：70%≤IUA 评分减小＜90%，宫腔镜下可见宫腔的形态基本正常，宫腔有部分粘连。③有效：30%≤IUA 评分减小＜70%，宫腔镜下可见宫腔粘连有所改善。④无效：IUA 评分减小＜30%，宫腔镜下可见宫腔粘连无改善。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后IUA 评分和中医证候评分比较

治疗前两组IUA 评分和中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后两组IUA 评分和中医证候评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后IUA 评分和中医证候评分比较（分，）

表3 两组治疗前后IUA 评分和中医证候评分比较（分，）

注 IUA：难治性宫腔粘连

2.3 两组治疗前后宫腔容积、子宫内膜厚度、RI 及PI比较

治疗前两组宫腔容积、子宫内膜厚度、RI 及PI 比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后两组宫腔容积、子宫内膜厚度均大于治疗前，而RI、PI 小于治疗前，且观察组宫腔容积、子宫内膜厚度均大于对照组，RI、PI 均小于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后宫腔容积、子宫内膜厚度、RI 及PI 比较（）

表4 两组治疗前后宫腔容积、子宫内膜厚度、RI 及PI 比较（）

注 RI：阻力指数；PI：搏动指数

2.4 两组治疗前后血清TGF-β1、TIMP-1 水平比较

治疗前两组血清TGF-β1、TIMP-1 水平比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后两组血清TGFβ1、TIMP-1 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清TGF-β1、TIMP-1 水平比较（μg/L，）

表5 两组治疗前后血清TGF-β1、TIMP-1 水平比较（μg/L，）

注 TGF-β1：血清转化生长因子-β1；TIMP-1：基质金属蛋白酶抑制因子-1

2.5 两组不良反应比较

治疗期间，观察组发生轻微胃不适2例、轻微恶心腹泻3例，不良反应发生率为8.47%（5/59）；对照组发生轻微胃不适3例、轻微恶心腹泻4例，不良反应发生率为11.86%（7/59）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.371，P=0.542）。

3 讨论

临床治疗IUA 的主要目的为消除相关临床症状、促进子宫内膜修复再生、预防再粘连、恢复生育功能，最主要的治疗手段为TCRA，然而由于残存子宫内膜较少会导致月经和生育能力恢复较差，难以满足患者的需求[10-12]。TCRA 术后再粘连的预防也是一项难题，因此中重度IUA 也称为难治性IUA，是目前临床上的难点。雌激素用于术后子宫内膜的再生修复治疗是临床上最普遍的措施，然而雌激素发挥作用需要有足够的残留内膜，难治性IUA 患者的子宫内膜大面积损伤，使得雌激素难以发挥疗效，对预防再粘连、修复子宫内膜、改善生殖功能方面的疗效很小[13]。

中医认为，IUA 属“不孕证”“月经过少”“妇人腹痛”等范畴，病位在子宫，病机为虚、热、瘀，由于金刃损伤胞宫，致使子宫内膜受损，瘀血邪气滞于胞宫，气机受阻，脉道不畅，经血不行，日久胞脉闭塞，形成粘连，TCRA 还能够直接损伤胞脉胞宫，损伤内膜，致使肾-天癸-冲任-胞宫失调，故治疗应以补肾益血、解毒化瘀为宜[14]。益肾活血方中的鸡血藤有调经止痛、补血活血之功效。菟丝子有补益肾精、温补肾阳之功效；大血藤有活血止痛、清热解毒之功效；淫羊藿有温补肾阳之功效；覆盆子有补肾固精之功效；熟地黄、枸杞子有填精益髓、滋阴补血之功效；丹参、路路通、川芎有通经活血之功效；土茯苓、虎杖有清热解毒之功效；桃仁有活血化瘀之功效；川牛膝有通经逐瘀之功效；当归有活血补血之功效，诸药合用，发挥化瘀解毒、补肾益血的作用[15]。

难治性IUA TCRA 术后患者的宫腔解剖学形态和宫腔容积能够在一定程度上恢复，然而由于残存子宫内膜较少，生殖功能恢复较差，较易发生宫腔再粘连。本研究结果可见，自拟益肾活血方辅助用于难治性IUA TCRA 术后患者的治疗，有助于改善患者症状，增加子宫内膜厚度。益肾活血方中多味中药连用，阴阳兼补，标本兼治，补肾固阳，益血活血，提神元气，联合雌激素治疗，中西医相结合，疗效优于单纯西药治疗。现代药理学研究显示，益肾活血方中的淫羊藿有抗炎、抗氧化、调节免疫功能和血液流变学的作用，还有性激素样作用，有助于生殖功能的改善；菟丝子能够减轻生殖损伤，调节滋养细胞凋亡和增殖，发挥保胎的作用[16-17]。有文献报道，IUA 的病理变化为子宫内膜受损，其功能层的增生修复能力降低，在局部的纤维细胞活血增强，大量的纤维细胞增生，纤维组织部分取代内膜组织，导致结缔组织增生，形成瘢痕，IUA形成[18-19]。而TGF-β1 为常见的纤维化因子，随着IUA患者子宫内膜纤维化面积增加，TGF-β 能够刺激间质细胞的生成，促进成纤维细胞和中性粒细胞的形成，加速纤维粘连形成[20-22]。TIMP-1 主要由巨噬细胞和结缔组织细胞产生，是基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）的内源性特异性抑制剂，且MMP-9 会随IUA 程度加重而降低，导致纤溶系统失衡，结缔组织替代了子宫内膜组织，导致子宫内膜纤维化，粘连形成[23-25]。现代药理学研究显示，益肾活血方中当归的主要活性成分当归多糖会抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖，下调CTGF 的表达，有抗纤维化的作用；丹参有抗纤维化、抗氧化、抗炎、改善微循环等作用[26-27]。由本研究结合结果推测，自拟益肾活血方在难治性IUA TCRA 术后的治疗中发挥作用，可能通过调节术后患者体内纤维化因子的表达来抑制子宫内膜的纤维化，从而预防术后再粘连的发生。另外，本研究结果显示，自拟益肾活血方未增加不良反应，提示自拟益肾活血方安全性较好。

综上所述，自拟益肾活血方辅助用于难治性IUA TCRA 术后患者的治疗，能够提高疗效，减轻症状，增加子宫内膜厚度，调节体内纤维化因子表达，且安全性较好。