白细胞介素-17抑制剂在银屑病中的应用进展

于研，刘晓洁，张峻岭

（1.天津医科大学，天津 300070；2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

银屑病是一种全身性、复发性、由免疫介导的慢性炎症性皮肤病，临床上主要表现为红斑、鳞屑，部分伴有关节症状。银屑病发病机制尚不明确，目前认为发病与免疫、遗传及环境因素相关。病理上主要表现为棘层增厚，毛细血管扩张充血，同时伴有树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞组成的炎性浸润。在不同国家，银屑病的患病率从0.09%到11.43%不等，常伴有其他合并症，如心血管疾病、代谢综合征（肥胖，高血压，血脂异常和糖尿病）、胃肠道疾病、情绪障碍和恶性肿瘤等。银屑病对患者的生活质量产生巨大影响。既往以光疗、甲氨蝶呤、环孢素和阿维A为主进行传统治疗，部分患者由于疗效不足和不良反应导致疗效不佳。近年来，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白细胞介素-12（IL-12）/23抑制剂及IL-17抑制剂等生物制剂在银屑病治疗的研究取得了重大突破，相较于传统治疗，其治疗靶点明确，疗效好且不良反应较少。

1 银屑病免疫学机制

在遗传易感的个体中，在受到创伤、感染等外界环境刺激后，免疫系统紊乱，导致角质形成细胞过度增殖，银屑病皮损产生。尽管银屑病发病机制尚不明确，但遗传易感性、环境因素及免疫系统相互作用已成为银屑病发病机制中关键性因素，特别是免疫系统在银屑病发病中的重要性已被广泛认可。银屑病的皮肤损伤是先天性免疫系统与适应性免疫系统紊乱导致的。

银屑病有复杂的遗传基础，超过40个基因组区域（易感性位点）已被发现与银屑病相关。其中多数基因与皮肤屏障功能和先天性及适应性免疫反应相关。

银屑病与先天性免疫系统及适应性免疫系统紊乱相关，在银屑病中，先天性免疫细胞（例如树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞），适应性免疫细胞（B和T细胞）与驻留皮肤细胞（例如角质形成细胞、黑素细胞和内皮细胞）相互作用，在一定程度上维持或加重皮肤炎性反应。

树突状细胞是专职的抗原提呈细胞（APC），在疾病的初始阶段起主要作用，但其在银屑病发病过程中的具体机制尚不明确。根据目前所提出的机制，认为与角质形成细胞受环境刺激产生应答相关。角质形成细胞受损，分泌抗菌肽（AMPs），并在银屑病皮肤中高度表达[1]。在众多与银屑病相关抗菌肽中，人源抗菌肽（LL37）、β-防御素和S100蛋白备受关注。LL37由受损的角质形成细胞释放，然后与来自其他受损细胞的自生物质（如自身DNA及自身RNA）形成复合物，继而由浆细胞样树突状细胞（pDC）中的 Toll样受体 7（TLR7）与 TLR9或髓样树突状细胞（mDC）中的TLR8识别该复合物[2]。pDC的激活是开始银屑病斑块发展的关键，其特征是产生Ⅰ型干扰素（IFN-α和IFN-β），促进mDC的表型成熟。激活的mDC分泌TNF-α、IL-12和IL-23，继而诱导幼稚T细胞分化为辅助型T细胞1（Th1）或Th17，刺激表皮增生，改变表皮分化，最终导致细胞凋亡减少。Th1细胞产生IFN-γ和TNF-α，Th17细胞产生IL-17A、IL-17F和IL-22。这些细胞因子通过促进角质形成细胞增殖和嗜中性粒细胞在炎性反应部位聚集而激活炎性级联反应。

T淋巴细胞被认为是银屑病免疫机制的关键因子，由于B淋巴细胞在银屑病皮损中的存在有限，其在银屑病中的作用相关报道较少。目前，尚不清楚调节性B细胞（尤其是Bregs）在人类银屑病发展和（或）维持中的作用。但已有报道显示，银屑病患者外周血中Bregs减少，治疗后其水平恢复正常，表明B淋巴细胞在银屑病的产生和（或）维持过程中可能有不可或缺的作用[3]。

2 IL-17与银屑病

多年来，T淋巴细胞在银屑病发病机制中的核心作用已得到公认，对Th1亚群的重要性有着深刻的认知，但对Th17细胞及其相关的IL-23/Th17轴的认识在最近几年逐渐增加，其在银屑病发病机制中的重要性已在遗传学和免疫学研究中得到证实。

IL-17家族由6个成员组成，分别为IL-17A、B、C、D、E和F，其由不同的细胞产生，是炎性反应的重要调节因子。在这个家族中，IL-17A、IL-17C和IL-17F与银屑病的发病机制有关。这3种细胞因子均可作用于角质形成细胞，刺激促炎细胞因子和趋化因子的产生，尽管在银屑病皮损部位IL-17C和IL-17F含量较多，但是IL-17A生物活性最高，IL-17C对角质形成细胞基因表达的影响较小，IL-17A比IL-17C更能促进皮肤炎性反应[4]，IL-17A的主要来源是源自CD4+T细胞的Th17细胞，此外嗜中性粒细胞、肥大细胞、Tc17细胞、γδT 细胞、αβT 细胞也能够产生这种细胞因子[5]。

IL-17A上调了角质形成细胞、成纤维细胞等靶细胞中大量炎性反应相关基因的表达，增加了趋化因子、细胞因子、抗菌肽等与临床疾病特征相关的介质的产生。

该细胞因子还募集并激活中性粒细胞，抑制中性粒细胞凋亡并增加血管生成，此外，IL-17A与TNF-α协同作用以增强角质形成细胞作用于炎性细胞因子。

IL-23/Th17轴现在被认为是银屑病发病机制的核心。IL-23是银屑病发病机制中重要的上游细胞因子，在银屑病炎性反应级联反应的早期发挥作用，维持Th17细胞表型，并在下游效应细胞因子如IL-17A、IL-17F和TNF的产生中起关键作用[6]；IL-17是IL-23下游介导银屑病炎性反应的效应细胞因子，诱导角质形成细胞的激活和增殖，减少分化[7]。直接阻断IL-17细胞因子[例如司库奇尤单抗（Secukinumab），比美吉珠单抗（Bimekizumab）和依奇珠单抗（Ixelkizumab）]或阻断IL-17R[例如布罗达单抗（Broadalumab）]被证明是治疗斑块型银屑病的有效方法，这证实了IL-17在银屑病发病机制中的重要性。

3 IL-17抑制剂的临床疗效

随着IL-23/Th17轴备受关注，靶向IL-17途径的生物制剂逐渐成为银屑病的新型治疗手段。

Secukinumab是针对IL-17A的全人源单克隆抗体（IgG1），可选择性结合并中和IL-17A，是首个被批准用于治疗银屑病的IL-17抑制剂。国外开展了多项中度至重度斑块状银屑病随机、双盲、对照临床试验，其中Thaçi等[8]研究发现，Secukinumab 300 mg组在治疗16周时，银屑病皮损面积与严重程度指数缓解达到75%（PASI 75）达到93.1%，PASI 90达到79.0%，82.9%的患者达到研究者总体评分“清除”或“几乎清除”。有学者根据SCULPTURE进行为期5年的扩展研究[9-10]，发现第5年PASI 75/90/100（分别为88.5%、66.4%和41%），与SCULPTURE第1年的PASI 75/90/100（88.9%、68.5%和 43.8%）基本一致，表明了其维持治疗的有效性。

Secukinumab在慢性斑块型银屑病中疗效显著，其在头皮和掌跖等特殊部位同样有效。在GESTURE中，掌跖部位出现银屑病皮损的患者接受Secukinumab 300 mg治疗16周时，掌跖研究者整体评分（ppIGA）达到0（清晰）或1（几乎清晰），生活质量得到了显著改善。有报道显示，接受300 mg Secukinumab治疗的掌跖脓疱型银屑病患者，在52周内有41.8%达到掌跖面积和严重程度指数缓解达到75%（ppPASI 75），在一定程度上改善了生活质量[11]。国外的一项安慰剂对照研究评价了102例中度至重度头皮银屑病患者，结果显示在接受Secukinumab治疗持续至第24周的患者中，头皮瘙痒、疼痛和脱屑等临床症状均获得持续改善[12]。指（趾）甲和关节是银屑病除皮肤外的常见受累部位。有报道显示，Secukinumab对改善银屑病患者指（趾）甲的症状有良好疗效[13]。FUTURE 1[14]和FUTURE 2[15]研究的主要结果表明，Secukinumab对关节病型银屑病患者有效，对于疾病活动性、关节疼痛、生活质量有明显改善。

一项为期52周、以中国患者为主的Ⅲ期研究入组中至重度斑块状银屑病患者543例，其中包括441例中国患者，结果显示接受Secukinumab 300 mg治疗的中国患者在治疗12周时PASI 75和PASI 90的应答率分别达到97.7%和80.9%，16周时PASI 90应答率达到87.0%。

Ixekizumab是一种人源化IgG4，可选择性结合IL-17A，阻止IL-17A与其受体结合，从而减弱了IL-17A介导的炎性反应。目前国外已有多项研究针对Ixekizumab旨在明确其疗效及安全性。在3项关键的Ⅲ期研究UNCOVER-1[16]，UNCOVER-2和UNCOVER-3[17]中，评估了不同剂量间、与依那西普及安慰剂对照治疗的效果，以及长期疗效和安全性。结果显示，通过Ixekizumab 80 mg每2周1次剂量方案，治疗12周后，PASI 75/90/100分别为89%、70%和38%，同时80 mg每2周1次组临床疗效较80 mg每4周1次组高。Ixekizumab治疗组在PASI 75和静态医师总体评估（sPGA）0/1均优于依那西普治疗组及安慰剂组，且PASI的平均变化明显更大，发生更早。一项为期52周的研究UNCOVER-J显示，斑块型银屑病患者PASI 75/90/100分别达到92.3%、80.8%和48.7%，同时关节病型银屑病、红皮病型银屑病及脓疱型银屑病在52周时均有明显改善[18]。在为期108周的UNCOVER-3中，接受诱导期80 mg每2周1次和延长期80 mg每4周1次方案的银屑病患者，PASI 75/90/100分别为 83.6%、70.3%和48.9%；sPGA 0/1为74.1%，表明Ixekizumab对斑块状银屑病长期有效[19]。同时发现其对指（趾）甲、头皮和掌跖部位的银屑病皮损也有很高的清除率。

根据SPIRIT-P1[20]和SPIRIT-P2[21]研究结果显示，Ixekizumab可显着改善关节病型银屑病的症状，提高身体机能，同时还可以抑制骨破坏，显著降低关节损伤的影像学进展。Ryan等[22]发布报道称，Ixekizumab在发生于生殖器的银屑病患者同样有效，在生殖器瘙痒等临床症状和健康相关生命质量（HRQoL）方面有明显改善。

Brodalumab是人类抗白细胞介素-17受体A（IL-17RA）的 IgG2，可抑制 IL-17A，IL-17F和其他IL-17亚型的生物活性，是继Secukinumab和Ixekizumab之后的第三类抗IL-17药物。一项大型的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验AMAGINE-1报道显示，Brodalumab 210 mg组在12周时，PASI 75/90/100分别达到83%，70%和42%，sPGA0/1达到76%，在停药期的52周内，Brodalumab 210mg组中78.3%的患者保持PASI90和PASI 100，其临床疗效优于乌司奴单抗（Ustekinumab）[23-24]。另一项研究显示，在治疗52周时，PASI 75/90/100的应答率分别为93.1%、86.4%和66.5%；在第108周，相应的比例分别为91.0%、79.7%和61.9%，在第52周和第108周，sPGA0/1分别为87.5%和79.7%。

在难以治疗的指甲或头皮中，Brodalumab同样有效。此外，有研究显示，Brodalumab在长期治疗中对皮损清除和生活质量改善有显著疗效[25-26]。

4 不良反应与措施

Secukinumab最常见的不良反应为鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染，较少见的不良反应为皮肤或口腔黏膜念珠菌感染、中性粒细胞减少、炎症性肠病、结膜炎等。经Secukinumab治疗的患者所有念珠菌感染均为皮肤或黏膜的轻中度感染，对标准口服或局部治疗反应良好，并未导致药物的停用。有报道显示，Secukinumab在治疗寻常型银屑病时有激发潜伏性间质性肺炎的风险[27]。

Ixekizumab治疗中最常见的不良事件是轻度至中度注射部位反应，其次是上呼吸道感染、恶心、咽痛和体癣，少数报道了口腔和阴道念珠菌病、中性粒细胞减少症及炎症性肠病。

在Brodalumab治疗Ⅲ期研究AMAGINE-1、AMAGINE-2和AMAGINE-3中，不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、念珠菌感染、头痛、关节痛和中性粒细胞减少。研究期间有自杀事件发生，Brodalumab与抑郁症和自杀之间的关系存在争议，有研究表明，Brodalumab不会增加患抑郁症或自杀的风险[28]，在伴有抑郁或自杀观念的患者中，使用Brodalumab应密切监测。

由于感染风险增加，对患有慢性或活动性感染的患者在应用IL-17抑制剂时要密切监测。考虑在使用IL-17抑制剂期间出现新发或加重的炎症性肠病[29]，尽管尚未阐明其原因，在治疗前应进行相关检查，治疗过程中也应严密监测。在治疗之前应对患者进行结核病检测，不建议使用活疫苗。

5 不足与展望

银屑病是一种终生疾病，目前尚无根治方法，大多数患者需要长期治疗，因此其长期疗效及安全性需要医者们重点考虑。过去，只有局部治疗、光疗和口服药物可用时，部分患者由于疗效不足或不良反应而获得的满意度受限。尽管IL-17抑制剂应用于临床的时间并不长，相关的数据有限，但截至目前为止，IL-17抑制剂临床数据表现出高度良好的疗效。同时，小分子药物如托法替尼等正处于探索阶段，其与IL-23/Th-17轴更相关，可以提高治疗效果和安全性。

生物制剂的出现带来了银屑病治疗模式的转变，不仅帮助医者们深入了解银屑病的发病机制，而且显示出卓越功效。