干扰素雾化联合IVIG对手足口病合并病毒性脑炎患儿免疫球蛋白及T细胞亚群的影响

周 耀 魏博涛

天津市儿童医院感染科 300134

手足口病作为一种由埃可病毒、肠道病毒 71 型以及A 组柯萨奇病毒所引起的常见儿童传染性疾病，发病初期表现发热等类感冒症状，随着患儿病情发展，主要表现出手掌、足部、臀部病毒性疱疹、溃疡，发热症状加剧[1-2]。多数患儿发病初期经1周常规综合治疗后可痊愈，但部分患儿治疗疗效并不理想，病情加重，严重者出现多种并发症，其中以病毒性脑炎最为常见[3]。研究指出[4-5]，手足口病患儿机体免疫功能紊乱，加之合并发生病毒性脑炎后，引起患儿颅内高压，神经功能受损，因此，对于手足口病合并病毒性脑炎患儿，改善其免疫功能，具有重要意义。丙种球蛋白及IVIG均具有免疫调节作用，在手足口病患儿中逐渐得到应用[6-7]。笔者认为，根据两药作用机制不同，两药联用可能具有协同增效作用，但对于两药联用情况临床报道鲜见，笔者就此进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2016年5月—2019年1月我院收治的手足口病合并病毒性脑炎患儿120例，纳入标准：临床诊断符合手足口病诊疗指南(2018年版)中小儿手足口病诊断标准[8]；临床体征等诊断为合并病毒性脑炎者；年龄1～10岁。排除标准：合并颅外伤或颅内出血者；合并自身免疫性疾病或其他原因引起感染者；长期使用激素者；合并心脏病等突发性疾病或心肝肾功能障碍者；合并血液性疾病者；对本研究药物过敏或不耐受者。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。使用随机数字表法将所有患儿分为单干扰素组，单IVIG组及联合组，每组40例，其中单干扰素组患儿男19例，女21例，年龄2～10岁，平均年龄(5.91±2.33)岁，病程1～7d，平均病程(4.45±1.37)d；单IVIG组患儿男20例，女20例，年龄2～10岁，平均年龄(5.95±2.34)岁，病程1～8d，平均病程(4.49±1.38)d；联合组患儿男18例，女22例，年龄1～10岁，平均年龄(5.89±2.31)岁，病程2～9d，平均病程(4.51±1.40)d。三组患儿基线资料比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法 所有患儿入组后均对症给予减轻脑水肿、营养神经等常规治疗，单干扰素组在常规治疗基础上加用重组人干扰素α2b(天津未名生物医药有限公司，批号：国药准字S20000018)治疗，100万U/次，bid，连续治疗5d；单IVIG组在常规治疗基础上加用丙种球蛋白(江西博雅生物制药股份有限公司，国药准字S19993010)1g/(kg·d)静脉滴注，连续治疗2d；联合组在常规治疗基础上加用干扰素α2b雾化吸入及IVIG静脉滴注，用法用量同上。

1.3 观察指标 (1)免疫球蛋白：取三组患儿治疗前后清晨外周静脉血，低速离心后使用ELISA法检测lgA、lgG、lgE、lgM水平。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。(2)T细胞亚群：血清样本获取同上，使用流式细胞仪检测患儿CD3+、CD4+、CD8+水平。

2 结果

2.1 三组治疗前后lgA、lgG、lgE、lgM水平比较 治疗前三组患儿lgA、lgG、lgE、lgM水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，联合组lgA、lgG、lgE、lgM水平显著高于单干扰素组及单IVIG组(P<0.05)，见表1。

表1 三组治疗前后lgA、lgG、lgE、lgM水平比较

2.2 三组治疗前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比较 治疗前三组患儿血清CD3+、CD4+、CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，联合组血清CD3+、CD4+水平显著高于单干扰素组及单IVIG组，CD8+水平显著低于单干扰素组及单IVIG组(P<0.05)，见表2。

表2 三组治疗前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比较

3 讨论

手足口病为临床常见的儿童传染病，病毒性脑炎是手足口病患儿严重并发症之一，手足口病患儿并发病毒性脑炎后，病毒对患儿中枢神经系统直接造成损伤，其次病毒抗原可引起患儿自身免疫激活，炎性因子大量释放并经血脑屏障到达患儿中枢神经，引起脑组织损伤[9-10]。IVIG作为被动免疫制剂，可迅速补充人体抗体，促进抗病毒蛋白合成，通过调节机体细胞、体液免疫，达到提高人体免疫力目的[11-12]。干扰素为具有抗病毒作用的免疫因子，其促进细胞合成并分泌抗病毒蛋白，可增强机体T细胞活力及巨噬细胞吞噬作用，增强机体抗病毒能力[13-14]。免疫球蛋白及T细胞亚群水平分别反映患儿机体体液免疫及细胞免疫水平。

本文结果显示，治疗后各组血清lgA、lgG、lgE、lgM、CD3+、CD4+、CD8+水平均有显著改善，但联合组各指标水平显著优于单一用药者，证实无论单一用药还是联合用药治疗手足口病合并病毒性脑炎均能有效改善患儿机体免疫功能，且联合用药疗效更佳。分析原因，IVIG进入人体后，其含有的大量抗体能直接补充患儿机体抗体，促进患儿因免疫功能降低导致的抗体缺乏，促进患儿抗体生成，同时IVIG药物生物活性刺激患儿T细胞生成，改善其免疫球蛋白及T细胞亚群水平；干扰素则通过结合细胞表面干扰素受体，促进具有免疫调节作用的低分子糖蛋白分泌，从而提高免疫力。而联合用药疗效更优，可证实两种药物具有协同作用，联用可进一步改善患儿免疫球蛋白及T细胞亚群水平，促进其免疫功能恢复，分析原因可能是干扰素能透过血脑屏障，直接作用于中枢神经免疫系统，促进2,5-寡腺苷酸合成酶合成，提高中枢神经系统抗病毒能力，而丙种球蛋白作为大分子蛋白，对血脑屏障穿透性较弱，因此对患儿脑部T细胞亚群水平影响较小。但本文结果还显示，治疗后联合组血清CD3+、CD4+水平显著高于单干扰素组及单IVIG组，CD8+水平显著低于单干扰素组及单IVIG组，同样证实两药联用具有较好协同增效作用。此外，两药均具有改善患儿中枢神经损伤作用，且联用疗效更优，丙种球蛋白中和抗体可迅速抑制病毒，缓解患儿机体免疫刺激风暴，而干扰素则影响病毒和宿主细胞结合，抑制病情恶化，从而保护患儿中枢神经，减轻脑损伤[15-16]。

综上所述，干扰素雾化联合IVIG治疗能有效改善手足口病合并病毒性脑炎患儿免疫球蛋白及T细胞亚群水平，缓解其免疫抑制症状，减轻患儿脑损伤，但本文选取样本较少，且全为我院患儿，尚不能代表所有手足口病合并病毒性脑炎患儿情况，此结论有待多中心大样本实验进一步证实。