组织细胞坏死性淋巴结炎继发噬血细胞综合征1例

康新迪 牛睿甲 苏英刚 韩书菊

河北省清河县中心医院 054800

组织细胞坏死性淋巴结炎(Histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是一种良性、自限性疾病，临床少见，表现多样化，易误诊为恶性淋巴瘤，给患者带来极大恐慌。该病继发噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)可导致病情复杂，若未能及早诊断及治疗，可危及生命。现临床遇到组织细胞坏死性淋巴结炎继发噬血细胞综合征病例1例，将其诊疗经过及诊治体会报道如下，以供临床医师参考并提高对该病的认识。

1 病例资料

患者女性，48岁，因“发热伴颈部肿物1个月，加重5d”于2018年5月4日入院。该患者1个月前无诱因出现发热，体温最高38.5℃，伴有畏寒、乏力、咽痛及肌肉酸痛，并触及左颈部无痛性肿物1枚，就诊于当地诊所考虑“感染”，给予“阿昔洛韦及阿莫西林克拉维酸钾”静点及对症治疗5d，体温逐渐恢复正常；5d前再次出现发热，体温高达39.0℃，伴乏力、畏寒及盗汗，伴头晕及头痛，伴关节肌肉酸痛及舌部溃疡，同时左颈部肿大淋巴结迅速增大，并出现右侧颈部淋巴结肿大，遂就诊于我院。患者无皮疹，无光过敏及脱发，无咳嗽、咳痰，无腹泻，无尿频、尿急及尿痛，精神、饮食较差，体重下降约4kg。既往史：高血压病史5年余，血压最高达160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，现口服“美卡素”，1片/次，2次/d，血压控制可，否认特殊家族遗传病史。入院查体：体温38.6℃，脉搏112次/min，呼吸28次/min，血压152/100mmHg。意识清楚，轻度贫血貌，双颈部可见多个肿大淋巴结，形状不规则，表面无破溃，最大者直径约3cm×3cm，触诊质硬，活动度差，无压痛，腋窝、腹股沟可触及多个肿大淋巴结，质硬，移动度差，无压痛。心、肺查体无明显异常。腹部柔软，无压痛，肝、脾肋下未触及。双下肢轻度凹陷性水肿。

2 辅助检查

患者自带入院前血常规无特殊异常，入院后监测血常规示三系明显下降，详见表1。

凝血常规：活化部分凝血活酶时间41.1s，凝血酶原时间14.1s，凝血酶原时间比值1.21，凝血酶原活动度74%。肝功能：AST 68.5U/L，ALT 20.5U/L，γ-GT 256U/L，碱性磷酸酶 158.2U/L，白蛋白 29.6g/L。LDH 378U/L。血脂：甘油三酯 2.80mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 4.18mmol/L。生化：钾 3.26mmol/L，钠 131.7mmol/L，氯 93.7mmol/L，钙2.05mmol/L。血沉 71mm/h。C反应蛋白 75mg/L。降钙素原 0.85ng/ml。 NK细胞活性15.47% 减低。铁蛋白316.7μg/L。sCD25 13 161pg/ml。乙肝表面抗原：阴性，乙肝表面抗体及乙肝核心抗体：阳性，乙肝病毒DNA定量：阴性。丙肝抗体、梅毒抗体及HIV抗体均阴性。九项呼吸道感染病原体：阴性。巨细胞病毒IgM及IgG 阴性。EB病毒IgM：阴性，EB病毒IgG：280 U/ml，EB病毒核酸定量低于检测下限。尿素氮、肌酐、尿酸、肌钙蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶：正常。送检3次血培养结果均阴性。结核感染T细胞斑点：阴性。自身免疫相关指标(包括抗双链DNA、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体)：阴性。类风湿因子及抗链“O”抗体：阴性。女性肿瘤标志物无异常。血、尿免疫固定电泳：阴性。G试验及GM试验：阴性。颈部超声示双颈部及锁骨上窝异常肿大淋巴结，首先考虑炎症改变。PET/CT：(1)双侧颈部、右侧颌下、双侧锁骨上、双侧腋窝、纵隔、腹腔内、腹膜后及盆腔多发淋巴结肿大伴代谢增高，考虑淋巴瘤，请结合病理学检查。(2)脾大伴代谢增高，考虑反应性改变，请结合临床治疗后复查；胆囊炎，胆囊腔内低密度灶，代谢不高，考虑良性病变，请结合临床。(3)双肾饱满伴代谢增高，请结合肾脏功能检查或定期复查；脂肪肝；双侧髋关节炎。余全身PET/CT显像未见明显异常。骨髓穿刺：杆状及分叶核粒细胞比例增高，占68%，异淋占1%，部分粒细胞可见中毒颗粒，成熟红细胞大小不等，可见泪滴及棒状红细胞，血小板散在易见，组织细胞占2.5%，吞噬细胞占0.5%，可见吞噬红细胞及血小板现象，外铁：+，内铁：11%。左颈淋巴结病理结果示组织细胞坏死性淋巴结炎(见图1)，免疫组化：Ki-67，CD123、CD20、CD3、Bcl-2,CD10、CD21、CD68、Granzyme B，Lysozyme,MPO的表达支持该诊断，EBER(-)。

图1 左颈部淋巴结活检病理(HE×100)

3 诊疗经过

本例患者入院后继续给予一系列抗炎、抗病毒及对症治疗，病情无明显好转，因全身多发淋巴结肿大，行PET/CT考虑肿大淋巴结为淋巴瘤，遂于我院取左颈部淋巴结行活组织检查，病理示“组织细胞坏死性淋巴结炎”。同期监测血常规示三系进行性下降，后完善骨髓穿刺及相关检查诊断为“组织细胞坏死性淋巴结炎、噬血细胞综合征”，给予地塞米松10mg静点，1次/d，同时给予输注人血免疫球蛋白[0.4g /(kg·d)] 治疗5d，体温波动于37.5～38℃，血常规示三系仍间断减少，病情无明显好转。遂于2018年5月14日转上级医院(北京友谊医院)进一步治疗。转院后分别于5月15—25日给予地塞米松10mg静点，1次/d，5月26日—6月2日给予地塞米松5mg静点，1次/d，分别于5月18日给予依托泊苷150mg静点，5月25日给予依托泊苷100mg静点，间断给予升白细胞、升血小板治疗，间断给予输注血小板及血浆，同时给予保肝、保胃及对症、支持治疗。2018年5月22日患者体温恢复正常，5月24日颈部肿大淋巴结逐渐缩小，最终于6月3日出院。出院后口服“美卓乐”，3片/次，bid，每周减1片。2周后门诊复查血常规、血沉及C反应蛋白基本正常。至今间断电话随访，患者疾病稳定、暂无复发情况。

4 讨论

HNL是1972年由日本学者Kikuchi和Fujimoto几乎同时报道的淋巴结炎症性病变，故又称为Kikuchi-Fujimot病(Kikuchi-Fujimoto Disease，KFD)。本病是一种少见的、良性、自限性疾病，好发于年轻女性[1]。HNL的病因和发病机制尚未完全明确。有学者认为该病最可能的病因为病毒感染引起的自身免疫反应。由于病原体的反复感染，致使患者自身免疫机制活化。过度活化的T淋巴细胞可通过Fas/FasL通路介导凋亡。常见病毒有EB病毒、单纯疱疹病毒6、巨细胞病毒和细小病毒 B19[2]。Yosep Chong等人研究发现Torque teno病毒/Torque teno样小病毒与HNL的发病有很强的相关性，也可能是发病病因之一[3]。该患者入院检查EB病毒IgG 阳性，提示既往感染，可能与其HNL的发生有关。HNL的临床表现主要为有痛或无痛的颈部淋巴结肿大、发热，少数患者伴有全身性淋巴结肿大、脾大、皮疹、关节痛、消瘦、盗汗、恶心、呕吐[4]。该病亦可累及神经系统，表现为无菌性脑膜炎、脑脊髓炎、周围神经病、小脑性共济失调以及震颤等，通常出现在病程的第1～5周[5]。本例患者病程中有一过性头晕、头痛，考虑与高热有关，但不能完全除外HNL累及神经系统，因头晕、头痛病程较短，未行相关检查。HNL的实验室检查缺乏特异性，部分患者可出现白细胞下降、血沉及C反应蛋白升高。淋巴结组织活检为确诊的金标准[6]。该患者患病初行PET/CT考虑颈部肿大淋巴结为淋巴瘤，最终经淋巴结活检诊断为“组织细胞坏死性淋巴结炎”，故HNL通过影像学如超声、CT甚至PET/CT较难诊断，确诊有赖于行淋巴结组织活检。同时本病需与恶性淋巴瘤、转移癌、淋巴结结核、单纯性淋巴结炎、SLE等鉴别，避免误诊为恶性疾病，给患者造成思想负担。HNL一般经抗生素治疗无效，激素治疗有效，少数重症患者可静脉注射大剂量甲基强的松龙或免疫球蛋白，也有试用羟氯喹、依托泊苷及环孢素等的报道[5]。

HNL是一种相对良性的自限性疾病，多数在6个月内自愈。但有文献报道本病仍约有3.5%的复发率和1.7%的病死率[7]。本例患者入院后监测血常规示三系下降，完善骨髓穿刺及相关检查考虑继发“噬血细胞综合征”。HPS是由多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子所引起的严重甚至致命的炎症状态[8]。根据2009年美国血液病学会制定的诊断标准，本例患者有：(1)发热；(2)PET/CT示脾大伴代谢增高；(3)血常规示三系减少；(4)肝功示AST升高；(5)骨髓穿刺涂片示吞噬细胞占0.5%，可见吞噬红细胞及血小板现象；(6)铁蛋白升高；(7)NK细胞活性减低，sCD25 升高；(8)甘油三酯升高，综上“噬血细胞综合征”诊断成立。本例患者经过淋巴结活检明确诊断HNL，排除感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等疾病后考虑HPS继发于HNL。

5 诊疗体会

(1)该患者为中年女性，主因“发热、颈部淋巴结肿大”就诊，疾病初期应用抗病毒及抗炎治疗后好转，后再次出现高热、颈部淋巴结迅速增大，伴乏力、畏寒、盗汗，伴头晕、头痛等，故HNL临床表现多样化、无特异性，易漏诊、误诊，临床医生需加强对该病的认识。该病抗生素治疗无效，需及早诊断，避免抗生素长期使用产生副作用。(2)HNL一般预后较好。有个案报道1例男性患者反复发热伴浅表淋巴结肿大十余年仍一般状态较好者[9]。但本例患者起病仅1个月就继发“噬血细胞综合征”，病情复杂及凶险，经过积极激素、化疗、人免疫球蛋白等治疗后病情好转，现随访至今病情稳定，希望本次诊疗经过能为临床治疗提供参考。(3)HNL可合并SLE、银屑病、强直性脊柱炎、干燥综合征、桥本氏甲状腺炎，还有进展为其他疾病的可能性如SLE、自身免疫性肝炎、干燥综合征、混合型结缔组织病等。故对HNL患者应监测风湿、免疫指标，以明确是否合并自身免疫性疾病。对检查结果阴性的患者亦应随访，以免延误病情。(4)自身免疫指标阳性与阴性的HNL患者将来进展为自身免疫性疾病的可能性有无差异，需要更大量病例的观察与研究。