神经束膜细胞及神经束膜炎病理特征的研究进展

李 华，白清清 综述 梁 艳 审校

神经束膜炎是一种以周围神经支配区浅感觉障碍为主要表现，伴运动障碍的一种罕见周围神经病，病理改变主要是受累的神经束膜增厚，神经束膜细胞变性坏死，并部分神经纤维轴突变性、髓鞘脱失。类固醇激素治疗、血浆置换及免疫调节治疗可能有效。此病确切病因尚不确定，神经束膜的改变可能是此病的关键。现结合神经束膜炎的病理特点，就神经束膜细胞的发育、神经束膜细胞间的连接、神经束膜细胞与周围神经损伤的相关性做一综述。

1 神经束膜细胞

1.1 发育过程 文献[4]报道神经束膜细胞是由外胚层神经管发育而来，神经束膜细胞是何时发育分化，及具体发育过程等尚不明确。卢戈观察发现，胎儿的腓肠神经的束膜已发育得很好，一些束膜可有16～20层束膜细胞。在小于4个月的胎儿腓肠神经标本中观察均为无髓神经纤维，没有明显的髓鞘形成。从这个时间顺序上表明神经束膜细胞可能伴随腓肠神经同时发育，至少早于神经膜细胞。Laura等发现，斑马鱼神经束膜细胞的发育与迁出，要晚于神经膜细胞。有学者认为，关于神经束膜细胞的发育机制，主要是Notch通路参与了神经束膜细胞发育的调控，而且在神经束膜细胞发育迁出过程中的作用具有时效性。

1.2 早期人胎儿神经束膜细胞特点 (1)细胞核，内层神经束膜胞核比中、外层胞核大，偶可见双核细胞，胞核常呈长椭圆形，细胞核质较疏松，染色淡然；外层的细胞核常呈长梭形，核质较密，染色较深。(2)细胞质，内层细胞胞质较多，有丰富的细胞器，提示内层神经束膜细胞功能活跃。中、外层神经束膜细胞切面，呈现窄带或线状，胞质及细胞器较少。(3)基膜，标本中观察的神经束膜细胞的基膜尚不明显，且完整性差，而神经膜细胞的基膜和成熟神经束膜细胞的基膜较完整。神经束膜细胞周围存在一种胚胎黏液性物质，其形态均质，电子密度低于神经束膜细胞基膜，高于一般细胞间基质。(4)间质，内层神经束膜细胞和外层细胞层间距较宽，细胞间质主要是无定形基质，小束胶原原纤维散在分布；中层神经束膜细胞层间距窄，胶原原纤维是细胞间质的主要成分，而无定形基质较少。(5)纵断面，神经束膜呈较大幅度波浪形延伸，而神经纤维以较小幅度的波浪形呈现。

1.3 早期神经束膜的作用 (1)在诱导神经发育方向上，神经束膜细胞形成的管状间隙，可能起着导向作用；(2)多层神经束膜细胞及胶原原纤维交织形成致密的屏障，保证了神经内膜微环境的相对稳定性，使物质有选择性地进入内膜，有利于神经发育及功能发挥。

1.4 神经束膜细胞间的连接 神经束膜由1～15层扁平的神经束膜细胞包绕形成，一般小神经由2～5层神经束膜细胞组成。在同一层中，神经束膜细胞间可有多种连接方式；神经束膜细胞在层与层中间联系的特点，与同一层之间神经束膜细胞间连接的特点相似；在很多部位，1层神经束膜可以变成2层，2层也能变成3层，也可以理解为2层神经束膜细胞合成1层神经束膜细胞，3层合成2层；在病变神经束膜中，可以看到神经束膜细胞的突起与成纤维细胞(或者巨噬细胞)的突起形成突触样连接，从而构成突触样体。

神经束膜形成的血-神经屏障主要是由神经束膜细胞间的紧密连接及束膜细胞的基膜组成，这一结构，使得神经内膜微环境保持相对稳定，同时使得神经传导功能正常发挥作用。在周围神经受损时，神经束膜细胞间间隙较大，连接较松驰。一种可能是，神经束膜病变是因，血-神经屏障障碍，使得神经内膜微环境改变，神经纤维形态功能异常；另外一种可能是神经束膜病变是果，首先神经纤维或周围神经的血管壁等病变，引起神经内膜病变，导致神经束膜形态功能受损。神经束膜细胞层数数量的改变，可能与神经束膜的功能状态有关，也可能在神经束膜的发育过程中，随着束膜细胞的分裂增生，神经束膜细胞层数发生变化。在神经束膜中，有基板的神经束膜细胞突以突触样体的方式与无基板细胞(可能是成纤维细胞或巨噬细胞)相连接。这种突触样连接功能和意义尚不清晰，有待进一步研究。

1.5 神经束膜细胞与周围神经的联系 自发育到成熟，神经束膜细胞的作用主要体现在两个方面。第一，神经束膜细胞在发育过程中参与了运动神经轴突从中枢迁出与成鞘的过程；第二，在轴突迁出与成鞘完成之后，束膜细胞自身继续发育成熟，参与神经束膜的形成，及血-神经屏障结构的形成。成熟的神经束膜的作用:发挥物质主动运输，其可能是通过上皮细胞胞浆内饮途径；通过血-神经屏障发挥扩散屏障作用，调节神经内液体的成分；保持神经束内的压力；提供所包裹的组织(神经纤维)结构上的支持。

神经束膜细胞在周围神经损伤再修复中发挥着至关重要的作用，但神经束膜细胞与神经膜细胞、巨噬细胞协同作用的分子机制仍不明确。在周围神经损伤中，轴突横断损伤及修复过程中，轴突断端处的神经束膜细胞内形成囊泡，在形态上与吞噬囊泡相一致，并与神经膜细胞、巨噬细胞相互作用，吞噬降解的轴突及裂解的髓鞘片段。然后，损伤部位的神经束膜细胞开始发生增殖并向横断部位中央迁移，直至交联成桥，同时诱导神经膜细胞长入并分泌多种神经营养因子及神经调节蛋白，进一步诱导近端轴突末端向外生长。若轴突损伤缺口过大或神经束膜缺如，则神经束膜无法交联成桥，轴突也将无法完成再生。有研究发现，周围神经损伤后，神经膜细胞首先去分化形成具有干细胞特性的前体细胞，细胞表面的EphB2受体与束膜细胞表面的Ephrin-B配体相互作用，触发下游信号转导途径，对神经膜细胞内转录因子Sox2进行修饰，最终导致细胞表面N-钙黏连蛋白的重新分布，使神经膜细胞与神经束膜细胞之间的排斥作用及神经膜细胞彼此之间的黏附作用增强。神经两断端的神经膜细胞增殖分裂并在束膜细胞的影响下，以多条平行细胞索的形式迁移至束膜细胞桥内，并最终在中间汇合。与此同时，神经膜细胞通过netrin-DCC-Unc5H等机制，进一步引导轴突再生。同样，有研究发现在周围神经受损时，若神经膜细胞缺失，束膜细胞向损伤部位的迁移及生长会受到严重影响，故推测神经膜细胞或许可辅助束膜细胞"定位"，这在神经损伤中发挥重要作用，但具体机制目前尚不明确。对于小鼠的研究表明，在神经发育过程中，神经膜细胞通过表达沙漠刺猬因子，作用于束膜细胞上的受体Patched，对束膜发育的完整性发挥着关键作用。这两者的表达水平在神经发育成熟后下调，并始终维持在较低水平。周围神经损伤再生时，沙漠刺猬因子表达上调；该实验表明，在神经损伤后，沙漠刺猬因子缺陷小鼠的神经纤维变性的程度尤为严重。据此可以推测，沙漠刺猬因子在调控束膜细胞、巨噬细胞和神经膜细胞的相互作用中或可发挥着一定作用。因此，神经束膜细胞、神经膜细胞、巨噬细胞相互协调，共同发挥修复作用，但其相互作用的调控机制了解仍不明确。

2 神经束膜炎的发病机制及病理特点

2.1 神发病机制 神经束膜炎于1972年首次报道，是一类以特异性的病理改变为主要特征的一类罕见的周围神经病，其病理学特征为神经束膜增厚及炎性细胞浸润，及神经束膜间局灶性IgG，IgM沉积。此病与多种系统性疾病共病，包括糖尿病、麻风、冷球蛋白血症、非霍其金淋巴瘤、溃疡性结肠炎、风湿性疾病。激素治疗及免疫调节治疗部分有效，该病患者可伴发一种或多种系统性疾病。由此认为本病可能是一类免疫介导的周围神经病。有学者认为，其与不明原因的感染或超敏反应相关，II型抗体依赖性细胞毒性超敏反应参与了神经束膜细胞的损伤，免疫球蛋白非特异性沉积在神经束膜细胞膜。免疫组织学结果显示神经束膜细胞膜局部有斑片状IgG和IgM。然而神经束膜细胞膜上免疫球蛋白沉积并无特异性，目前仍未发现特异性标志物，由于神经束膜炎发病较为罕见及神经束膜细胞的独特性，其具体机制仍未得到深入研究。

2.2 病理特点 (1)光镜：神经束膜增厚，神经束膜细胞变性坏死，受累的神经束膜内及神经束膜周围可见部分单核细胞浸润，其中，以淋巴细胞和泡沫样组织细胞为主，偶可见多核细胞。Bourque等认为神经束膜增厚及神经束膜细胞变性是神经束膜炎的主要病理特征，而神经束膜有无炎症并不重要。也可见到部分正常神经束膜结构，部分神经纤维轴索变性、髓鞘脱失。(2)免疫组织学：IgG、IgM局灶性沉积于神经束膜，但没有IgA、C3及白蛋白、淀粉样物质等沉积。(3)电镜：胶原、微丝、非晶态物质沉积于神经束膜内，神经束膜细胞变性、坏死、消失。神经束膜可增厚至600 nm(正常小于100nm)。

2003年Yang等报道了国内第一例神经束膜炎的病理改变，其病理特点为，发病1年及10年后，两次腓肠神经活检均可见部分神经束受累，受累神经束膜增厚，而无炎性细胞浸润。其特征包括：(1)神经束膜增厚，层数不一；(2)神经束膜炎性细胞浸润不明显；(3)神经内膜无炎性浸润；(4)受累神经束和正常神经束都存在，各束受累程度不同，可见神经纤维轴索变形，髓鞘脱失，胶原纤维沉积和成纤维细胞增多。2019年有学者报道了1例神经束膜炎，其病理改变主要是神经束膜的增厚和神经束膜周围炎性细胞的浸润，而没有血管炎性表现及血管壁内淀粉样物等物质沉积。所有病例均除外其他周围精神病变，符合神经束膜炎的病理改变特征。

神经束膜炎是一种罕见的周围神经病，主要临床表现是周围神经支配区浅感觉障碍，伴运动障碍等，其中麻木、疼痛为其突出的表现。结合其典型的临床及病理改变(受累的神经束膜增厚，神经束膜细胞变性坏死)，不难诊断，而其特征性的病理改变为其确诊的主要依据。因此病较为罕见，而且神经束膜细胞的发育、作用及作用机制仍不明确，研究较少，神经束膜炎的发病机制研究更为少见。目前，神经科医师对此病的认识较为匮乏，容易漏诊。随着临床对神经束膜细胞认识，对于符合临床表现，又无法完全用其他周围神经病解释的疑似患者，应尽早考虑神经束膜炎的诊断。