鉴别克罗恩病与溃疡性结肠炎的列线图预测模型构建

朱小娅，杨晓东，王 源，徐洪海，张 颖，孟 刚

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)[1-2]，是一种慢性免疫性疾病，与遗传、环境和肠道微生物等因素密切相关。其中我国的发病率位居亚洲前列且持续上升。该病无有效的治疗手段，病情迁延不愈，缓解与复发交替，给患者和社会带来极大的经济和医疗负担[3]。目前CD和UC的诊断缺乏金标准，诊断需结合临床表现、内镜、影像学检查和病理组织学或治疗情况进行综合分析[1]。尽管CD和UC在临床表现上有所差异，但部分患者鉴别困难，特别是在发病早期，因此掌握UC和CD诊断要点、实现疾病早期诊断、提高诊断率成为亟待解决的临床难题。本文回顾性分析429例IBD的临床病理资料，探讨鉴别CD和UC的独立危险因素，并以此构建鉴别诊断风险预测模型，为UC和CD的鉴别诊断、选择相应的临床治疗提供支撑依据。

1 材料与方法

1.1 材料收集2012年1月～2021年6月安徽医科大学第一附属医院收治的429例IBD临床资料，纳入标准符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》[1]。排除标准：(1)临床资料不完整；(2)已进行肠管切除手术患者；(3)年龄<14岁；(4)患有恶性肿瘤、血液系统疾病、肠结核、肠道白塞病、缺血性肠炎、放射性肠炎患者；(5)有新进感染患者，如肺部感染等；(6)病理符合IBD治疗后改变。

1.2 方法查阅统计CD和UC患者的临床资料包括患者性别、年龄、病程、疼痛部位、大便次数、是否便血、是否黏液便、体重有无减轻、是否腹胀，其中大便次数参考《改良Mayo评分系统》，分为三个等级：1～3次/天、4～6次/天、≥7次/天；病理病变情况：是否有肉芽肿、黏膜病变、病理溃疡、腺体萎缩、杯状细胞减少、隐窝脓肿、透壁坏死；肠镜下病变部位：十二指肠至直肠；内镜下病变情况：是否有肠扩张、瘘管、溃疡、糜烂、管腔狭窄、出血、连续性病变、多发息肉、隆起性节段性病变；住院时外周血常规：血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血清白蛋白(ALB)、血小板计数(PLT)。

1.3 统计学方法对计量资料(n<2 000)进行Shapiro-Wilk正态检验，非正态分布样本以M(P25，P75)表示，并采用Mann-WhitneyU检验法。计数资料以频数或百分比表示，采用χ2检验及校正χ2检验。将有统计学差异的变量纳入多因素二元Logistic回归分析模型(Forward：LR法，引入标准α=0.05，剔除标准α=0.10)进一步分析诊断CD的独立危险因素，以P<0.05为差异具有统计学意义。运用R软件(R 4.1.1)和rms软件包对二元Logistic回归分析模型筛选的独立危险因素构建列线图预测模型。采用Bootstrap自抽样法进行内部验证，通过计算一致性指数(C-index)确定模型区分度，通过构建IBD中诊断CD的预测概率与实际发生概率的校准曲线进行一致性测试。通过绘制受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)，计算曲线下面积评估模型的预测能力，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 鉴别CD、UC的单因素分析本组429例IBD中，UC组249例，CD组180例，其特征性组织学形态见图1、2；男性265例(61.77%)，女性164例(38.22%)，年龄21～54岁。UC和CD组患者计量资料不符合正态分布，故采用秩和检验结果示：年龄和PLT组间差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。CD和UC计数资料组间比较结果显示：性别、疼痛部位、大便次数、便血、黏液便、十二指肠病变、空肠病变、回肠病变、回盲部病变、右半结肠病变、左半结肠病变、直肠病变、内镜溃疡、糜烂、瘘管、病理溃疡、管腔狭窄、出血、内镜下连续性病变、肉芽肿、隆起性节段性病变、腺体萎缩、杯状细胞减少、隐窝脓肿、透壁坏死组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1 CD和UC患者计量资料的比较[M(P25，P75)]

表2 CD和UC患者计数资料的比较[n(%)]

图1 UC：A.黏膜固有层大量淋巴细胞与浆细胞浸润、隐窝数目减少；B.隐窝结构改变伴隐窝脓肿 图2 CD：A.可见非干酪性肉芽肿形成；B.炎症程度分布不均，呈局灶增强性炎症改变，少量腺体分支

2.2 鉴别CD、UC的多因素分析多因素二元Logistic回归分析结果显示：性别(女)、年龄、大便次数、便血、回肠病变、回盲部病变、出血、管腔狭窄、隆起性节段性病变、肉芽肿、隐窝脓肿均是诊断CD的独立危险因素(P<0.05，表3)。

表3 鉴别诊断CD、UC的多因素分析

2.3 列线图预测模型的构建及评价根据多因素分析结果构建鉴别诊断CD、UC的列线图预测模型(图3)：对每项独立危险因素进行打分：男性28分；年龄每增加5岁，列线图模型评分减少7分；不存在血便为26分；大便次数4～6次/天为48分，大便次数1～3次/天为65分；存在回盲部病变为38分；存在回肠病变为54分；存在内镜下管腔狭窄为47分；不存在内镜下消化道出血为33分；存在隆起性节段性病变为60分；不存在隐窝脓肿为46分；存在肉芽肿为85分，最后将各项得分相加的总分得出对应的预测概率为IBD中诊断为CD的预测值，UC的预测值=1-CD预测值。应用Bootstrap抽样法对列线图模型进行验证(C-index=0.987)，提示该模型区分度良好；列线图的校准曲线显示诊断CD的预测概率与实际概率一致性良好(图4A)；列线图预测模型下ROC曲线下面积(AUC)为0.987(95%CI：0.979～0.995，图4B)，提示具有较高的预测价值；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=3.449，P=0.903，表明该模型具有较好的校准度。

图3 鉴别诊断CD与UC的预测模型列线图

图4 A.列线图预测模型的校准曲线图；B.列线图模型预测鉴别CD、UC的ROC曲线

3 讨论

近年来，IBD的患病率在亚洲地区不断攀升，其中中国是亚洲IBD发病率最高的国家[4]。IBD临床表现缺乏特异性，诊断难以依靠单一标准，病变早期鉴别CD和UC更是尤为困难。据文献统计显示，约10%的IBD患者未得到正确的诊断、分类，而在14%的CD和UC患者中，诊断甚至会随着长期随访而改变[5]。因此，探究鉴别诊断UC和CD的独立危险因素及其权重，并制作成列线图模型进行诊断预测，为患者合理诊疗是亟待解决的临床问题。

本研究回顾性分析了429例IBD的临床病理资料，其中CD组中男性126例(70.00%)，约为女性54例(30.00%)的2.33倍，单因素分析显示在CD与UC中，男性患病率均高于女性，这与文献报道一致[6]。有学者研究显示亚太地区CD男性的患病率比女性高36%～64%，而UC男性的患病率比女性高20%～42%；CD的发病年龄(中位数31岁)也比UC的发病年龄(中位数40岁)相对年轻[7]。本研究结果与之相仿，CD的发病年龄中位数为27.5岁，UC发病年龄中位数为44岁，以及本研究多因素分析显示年龄每增加1岁，患CD的风险降低0.057倍。另外，本研究结果表明大便次数、便血、出血为诊断UC或CD的独立危险因素。有研究表明约95%的UC患者活动期都可见血便[8]。这可能由于UC的病变常始于直肠，而大便次数的改变可能与排便感受器位于直肠后壁，直肠黏膜受刺激后排便意识增加有关。

有学者发现亚洲人群CD病变部位最常见于回肠末端，而UC病变常见于直肠及左半结肠[4]，与本研究结果基本一致；且本研究多因素分析显示回肠病变、回盲部病变均为鉴别两者的独立危险因素。关于CD与UC在结肠中的病变分布，国内外研究结果鲜有一致；有文献统计显示，亚洲CD患者中约6%存在结肠区病变，显著少于西方(30%～40%)[9]；而本研究中CD患者存在更高的右半结肠病变率，差异有统计学意义(P<0.001)，需引起重视，特别是在诊断时应多点取材，避免漏诊。Julajak等[10]研究显示，内镜下出现管腔狭窄、隆起性节段性病变时，更倾向于诊断为CD。本研究表明管腔狭窄、隆起性节段性病变为鉴别CD的独立危险因素，这与文献报道大致相同。

UC患者的标志性改变之一为腺体结构紊乱的背景下出现隐窝基底部的中性粒细胞聚集，且有文献表明隐窝脓肿为UC活动度分级的重要特征之一[11-13]；有学者研究认为，UC的肠黏膜炎症病变可能与BCL-2、Gal-3阳性有关[14]。而在CD患者中，出现上皮样肉芽肿或微小肉芽肿仅为13%～36%[15]，这对于诊断却具有重要价值。本研究多因素分析结果显示，存在肉芽肿及隐窝脓肿为CD的独立危险因素。其中存在肉芽肿确诊CD的风险增加3.603倍，列线图评分增加85分；而存在隐窝脓肿诊断CD的风险减小1.975倍，可见肉芽肿及隐窝脓肿对鉴别UC和CD具有重要提示作用。此外，本研究未发现透壁性炎在UC和CD鉴别中的作用，这与现有文献报道不相符，可能是因为本研究病例总数有限，还需后续扩充病例数进一步研究。在临床上，透壁性炎不仅在鉴别中有重要价值，还是CD手术治疗的独立预测因素[16]，而产生透壁性疾病行为的机制可能与IL-23R、ATG16L1基因突变有关[17]。

综上所述，CD与UC在临床上难以鉴别，本研究结合多方面因素综合筛选出性别、年龄、大便次数、便血、内镜下出血、回肠病变、回盲部病变、管腔狭窄、隆起性节段性病变、肉芽肿和隐窝脓肿为鉴别CD和UC的独立危险因素，并对每个因素进行评分制作出预测性能良好的列线图模型，这将有助于IBD患者的早期正确诊断和及时合理的治疗。