甲状腺切除术后甲状旁腺损伤相关危险因素Meta分析

向璇 吾甫尔·依马尔 王护国

甲状腺癌是普外科常见疾病，包括分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)和未分化型甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinama，ATC),DTC中以甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最为常见(80%～85%)。目前，外科手术作为甲状腺癌首选治疗方案[1]，其安全性有了显著提高，但术后并发症仍时有发生。主要原因是手术操作过程中对喉返神经及甲状旁腺的损伤。由于甲状旁腺的特殊解剖位置，在手术操作中容易对甲状旁腺造成一系列的损伤，如牵拉挫伤、血运障碍、甚至误切[2]。导致病人术后低钙血症，引起手足、面部麻木、肌肉抽搐等一系列症状，少数病人出现膈肌痉挛导致死亡。本文通过Meta分析探讨围手术期与甲状旁腺损伤相关性危险因素，进一步为临床实践作参考。

资料与方法

一、资料

检索国内外数据库:中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普资讯中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase，查找甲状腺切除术后甲状旁腺功能受损及低钙血症相关文献。查找时间限制从建立数据库至2021年4月。利用主题词联合上位主题词、下位主题词扩大文献搜索范围，同时查找与主题相关的会议论文及灰色文献。英文数据库检索式：“total thyroidectomy OR total thyroidectomy OR radical thyroidectomy OR Thyroid Cancer,Papillary OR papillary carcinoma of thyroid OR papillary thyroid cancer” AND “parathyroid dysfunction OR Hypocalcemia OR Hypoparathyroxinemia” AND “Risks factors OR Reasons OR cause OR risk element”。中文数据库检索式：“甲状腺乳头状癌根治术或甲状腺癌根治术或甲状腺全切术或双侧甲状腺切除术”，“甲状旁腺功能减退或甲状旁腺损伤或甲状旁腺功能损伤或甲状旁腺功能低下或低钙血症”，“危险因素或风险因素或原因或影响”。

纳入标准：(1)有甲状腺手术指征且同意手术；(2)文献能获取相关危险因素的有效数据 ；(3)中文文献和英文文献。排除标准：重复文献；排除综述、病例报告、会议摘要；不能获取有效数据。

二、方法

1.文献筛选与数据提取：将检索结果分别导入两名研究人员的文献管理软件(NoteExpress)中，由两名研究人员独自对文献进行筛选和数据提取。如有不同意见，通过协商方式解决，必要时询问第三方研究员意见再行决定。提取相关数据：文章发表年限、数据时间跨度、第一作者、国家、样本量、相关危险因素[性别、年龄、中央区颈部淋巴结清扫(central lymph node dissection，CLND)、自体甲状旁腺种植、合并桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)、手术次数、手术方式、临床分期、包膜侵犯、甲状旁腺误切(IP)、肿瘤病理类型]。

2.文献质量评价：文献质量评价参照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale ，NOS)。NOS量表共包含9个条目，其中样本选取占4条，暴露评价占3条，每条各记1分；可比性占1条，记2分。满分共9分，5～9分为相对高质量文献。

三、统计学处理及异质性分析

采用Revman 5.3软件对数据进行分析，本文收集的数据均为计数资料，故效应量采用比值比(odds ratio，OR)，同时计算出95%可信区间(confidence interval，CI)，P<0.05为差异有统计学意义。应用χ2检验和I2对各研究之间进行异质性分析 。当P<0.05或I2≥50,被认为异质性大,数据分析采用随机效应模型。当P≥0.05或I2<50,则异质性小,数据分析采用固定效应模型。

结果

1.文献筛选与检索结果 ：通过检索共获取文献809篇(中文681篇，外文128篇)。经过筛选及评价后共纳入文献9篇(中文8篇，英文1篇)[3-11]，样本量共计2 324例，实验设计均为病例对照研究。文献检索及筛选过程见图1。文献基线特点及NOS评分见表1。

表1 纳入文献的基本特点及NOS评分

图1 文献筛选流程

2.相关危险因素Meta分析结果见表2。

表2 甲状旁腺损伤相关危险因素

(1)性别：纳入9项研究，各项研究之间异质性大(P=0.009,I2=61%),故统计方法分析采用随机效应模型。结果显示：男性病人术后甲状旁腺损伤的发生率少于女性，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 性别与甲状旁腺损伤相关性分析森林图

(2)其余指标数据分析：年龄：纳入3项研究，各>项研究之间异质性大(P=0.08，I2=61%)，故统计分析采用随机效应模型。结果显示，45岁以上的病人与45岁以下之间的差异无统计学意义(P>0.05)。CLND：纳入4项研究，将是否行CLND的情况分2组进行对比。如研究中存在单侧CLND和双侧CLND两组数据，则将其合并为有CLND组。纳入各项研究之间异质性小(P=0.62，I2=0%)，故统计分析采用固定效应模型。结果显示：无CLND术后甲状旁腺损伤发生率低于有CLND，差异有统计学意义(P<0.05)。自体甲状旁腺种植：纳入4项研究，各项研究之间异质性大(P=0.000 08，I2=82%),统计分析采用随机效应模型。结果显示，是否行甲状旁腺种植的病人间比较差异无统计学意义(P>0.05)。合并HT：纳入2项研究，各项研究之间异质性小(P=0.62，I2=0%)，统计分析采用固定效应模型。结果显示，HT病人术后甲状旁腺损伤率高于非HT，差异有统计学意义(P<0.05)。手术次数：纳入5项研究，按手术次数分为首次和二次进行比较。纳入各组研究之间异质性小(P=0.13，I2=43%)，统计分析采用固定效应模型。结果显示，二次手术比首次手术更容易造成甲状旁腺的损伤，差异有统计学意义(P<0.05)。手术方式：纳入文献4篇，共1 129例病人，根据病人术中手术方式分为甲状腺全切术(total thyroidectomy，TT)和甲状腺次全切术(subtotal thyroidectomy，ST)进行比较。纳入各组研究之间异质性大(P=0.01，I2=73%)，统计分析采用随机效应模型。结果显示：TT病人术后甲状旁腺损伤发生率高于ST病人，差异有统计学意义(P<0.000 1)。临床分期：纳入2项研究，本文将两项研究数据进行整合处理,分为Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅵ期两组以便于更好比较。纳入各项研究之间异质性小(P=0.83，I2=0)，统计分析采用固定效应模型。结果显示，(Ⅰ～Ⅱ期)病人术后甲状旁腺损伤发生率低于(Ⅲ～Ⅵ期)，差异无统计学意义(P>0.05)。包膜侵犯：纳入2项研究，各项研究之间存在异质性小(P=0.99，I2=0%)，统计分析采用固定效应模型。结果显示，存在包膜侵犯的病人术后甲状旁腺损伤发生率高于没有侵犯者，差异有统计学意义(P<0.05)。甲状旁腺误切(IP)：纳入5项研究，纳入各组研究之间异质性大(P=0.000 2，I2=85%)，统计分析采用随机效应模型。结果显示，IP组病人与非IP组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。病理类型：纳入5项研究，各项研究之间异质性大(P<0.000 1，I2=86%)，统计分析采用随机效应模型。结果显示，病理类型为恶性的病人术后甲状旁腺损伤发生率高于良性，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.发表偏倚分析：由于危险因素分析中性别的纳入文献最多，故通过男性与女性之间的比较绘制出漏斗图进行偏倚分析：漏斗图各点基本位于锥形内且围绕着中线，但是各点不对称，主要位于中下部，可能存在偏倚风险(图3)。分析原因可能是各研究之间样本量相差过大导致，但并不会影响最终数据合并的分析结果。

图3 各项研究之间性别比较的漏斗图

讨论

甲状旁腺损伤常见于甲状腺切除术后。本次Meta分析研究也得出了CLND和手术方式是术后发生甲状旁腺功能损伤的危险因素。有研究数据显示，双侧甲状腺腺叶切除、双侧腺叶切除+患侧CLND、双侧腺叶切除+双侧CLND，术后暂时性甲状旁腺功能损伤发生率分别为27.7%、36.1%和51.9%[12]。永久性甲状旁腺功能损伤发生率分别为6.3%、7%和16.2%。这可能与甲状旁腺特殊解剖位置有关，大部分甲状旁腺位于中央区，上甲状腺旁腺位置相关固定，而下甲状旁腺位置多变异。在行CLND时应当更加对甲状旁腺保护措施：(1)术中仔细辨别甲状旁腺的位置。(2)甲状旁腺主要血供来源于甲状腺上动脉后支和甲状腺下动脉，故在结扎甲状腺上下级动脉时应当贴紧甲状腺固有被膜，尽量结扎三级终末血管，以保护甲状旁腺血供。(3)甲状旁腺对热能较为敏感，在使用超声刀对甲状腺背面操作及颈部淋巴结清扫时应当选择低档位，与甲状旁腺及其血管保持大于3～5 mm的距离，防止对甲状旁腺热损伤[2]。是否行预防性CLND和手术方式的选择，国内外学者观点仍未统一。美国甲状腺协会在2015年制订了最新指南[13]，提到对于甲状腺微小乳头状癌(直径<1 cm)仅局限于腺体内且术前未发现颈部淋巴转移的病人，不进行预防性颈部淋巴结清扫。这恰恰与我国专家学者的观点不同，为防止肿瘤术后复发、避免二次手术风险、提高术后生存率，无论术前有无颈部淋巴结转移，术中常规行预防性CLND[14]。今后有望能有更多中心的前瞻性研究，统一治疗标准。

DTC多发于女性，男女发病比率为1∶3.2[15]，而男性病人的病情更为严重， Sokouti等[20]相关研究证实，男性甲状腺癌远处转移率是女性2倍，死亡率及复发率也高于女性。这就意味男性病人较女性手术更复杂，手术范围更广，手术时间更久，对甲状旁腺损伤几率更大。本Meta分析研究结果表明，男性病人术后甲状旁腺损伤率明显低于女性病人(P=0.01)，与上述观点不符，可能与女性体内激素作用及解剖特点有关。有相关研究已经证实了女性体内的雌激素对破骨细胞有抑制作用[17]，从而影响到体内血钙和甲状旁腺素水平。

大量文献证实了IP是术后甲状旁腺损伤的危险因素[18-19]。与本文Meta分析研究结果一致。IP是多因素的，Sorgato等[20]研究中指出，年轻(P=0.037)、恶性疾病(P= 0.000 1)、甲状腺全切伴淋巴结清扫(P=0.000 1)、甲状腺标本重量低(P=0.000 1)、手术中甲状旁腺不可见(P= 0.000 1)均是预测因素。随着科技水平进步，吲哚箐绿荧光定位技术和纳米炭技术逐渐应用于临床，术中甲状腺误切率也较前减少[21]。但是外科医生仍需考虑这些因素，术中采用精细被膜解剖技术尽量原位保留甲状旁腺[21]。当偶然发生误切时，可将误切旁腺组织种植在胸锁乳头肌、前臂肌肉或三角肌内[2]。尽管本次研究显示，甲状旁腺种植与术后甲状旁腺损伤无关联(P=0.69)，但2018版甲状旁腺功能保护指南强烈推荐，甲状旁腺自体移植能有效保护其功能(推荐等级A)[22]。Palazzo等[23]研究报道甲状旁腺自体移植的病人术后发生永久性甲状旁腺损伤的概率均在1%以下。

本研究结果证实了HT与术后发生甲状旁腺功能减退有着密切的关系(P<0.000 1)。临床中甲状腺癌合并HT的病人并不少见， HT病人体内存在大量抗体(Tg-Ab，Tpo-Ab)，由于自身抗体攻击，导致免疫性甲状腺炎，甲状腺腺叶弥漫性肿大，质地变脆、易出血。在术中影响手术视野，增加手术难度，故容易对甲状旁腺造成损伤和误切。

甲状腺恶性肿瘤具有侵袭性，预后较甲状腺良性结节差。当存在包膜侵犯时认为肿瘤侵袭性更强，本次研究进一步证实肿瘤的病理类型、包膜侵犯是甲状旁腺损伤的危险因素(P=0.000 2，P=0.004)。与何领[24]、Chen等[25]之前的研究结果一致。当肿瘤侵犯至甲状旁腺时，权衡利弊我们不得不将存在癌灶侵犯的旁腺切除。

同时本文也证实了手术次数是危险因素(P=0.000 4)。再次手术时甲状旁腺已失去了正常的解剖位置，难以对其识别和保护。所以我们在围手术期应该仔细评估病人病情，为病人制定一个合理且个性化的治疗方案，尽量避免二次手术的发生。

综上所述，引起甲状旁腺损伤的原因是多因素的，性别、CLND、合并HT、手术次数、手术方式、包膜侵犯、IP、肿瘤病理类型均是甲状旁腺损伤的危险因素。我们应当考虑这些危险因素，在手术操作过程中对甲状旁腺的处理遵循“1+X”原则(至少保留一枚原位旁腺，争取保留更多旁腺)[2]，采用精细化被膜解剖技术，贴紧甲状腺固有被膜处理相关血管，对误切或无法保留的甲状旁腺积极给予自体移植，降低术后甲状旁腺损伤的发生率，让更多病人获益。