家族性甲状腺髓样癌的诊断思维

贾浩 韦伟

甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)占甲状腺癌的3%～5%[1]，是一种源于C细胞的恶性神经内分泌肿瘤[2]。MTC有散发型和遗传性两类，其中散发型MTC占大多数(75%)[3]。遗传性MTC包括多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)2A、MEN2B，以及家族性甲状腺髓样癌(familial medullary thyroid cancer，FMTC)[1]。目前，大多数学者认为，FMTC不应是一个独立的遗传性MTC分类，而是MEN2A疾病的一个变体[4]。FMTC在临床上较为少见。

一、C细胞增生与MTC

C细胞是主要起源于末鳃体的神经嵴衍生细胞，通常分布在甲状腺的中上外侧叶。在胚胎发育过程中，末鳃体与该部分腺体融合[2]。C细胞位于滤泡上皮细胞和它们的基底膜之间，因此，也称为滤泡旁细胞。C细胞产生降钙素(calcitonin，Ctn)，参与钙稳态的调节[5]。同时，C细胞也可生成许多其他物质，包括嗜铬粒蛋白、生长抑素、胃泌素释放肽、5-羟色胺以及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等[4]。在这些分泌产物中，Ctn和CEA是MTC病人有诊断价值的肿瘤标志物，它们的血清浓度与C细胞量直接相关。

C细胞增生(C-cell hyperplasia，CCH)被广泛定义为甲状腺滤泡内C细胞数量的增加[6]。因为缺乏统一的组织学标准，CCH的病理学定义仍存在争议。在生物学行为方面，CCH可分为反应性或生理性CCH和肿瘤性CCH。研究表明，慢性促甲状腺激素(TSH)刺激和高钙血症是生理性或反应性CCH的致病因素[7-8]。与之相关的疾病包括甲状腺炎、甲状腺癌、结节性和弥漫性增生性甲状腺肿以及甲状旁腺功能亢进等[9-10]。除MTC以外的多种临床疾病也可能会导致血清Ctn水平过高或过低的情况。生理性或反应性CCH不存在RET基因突变，但仍具有非常低的恶性潜能。在长期原发性或继发性甲状旁腺功能亢进的病人中出现MTC与CCH的病例已有报道[9]。

肿瘤性CCH常被认为是MTC的前体，且最常见于遗传性的MEN2A/2B和FMTC，也可出现在散发性MTC。肿瘤性CCH常表现为多病灶、累及双侧腺体、弥漫性或结节生长[11]。病理学上区分反应性或生理性CCH与肿瘤性CCH尚存在挑战，唯一可靠方法是检测是否存在RET基因突变[2]。最常见RET基因突变发生在外显子10、11、15及16[12]。

二、遗传性MTC与FMTC

MTC发生在3%～5%的甲状腺癌中，75%是散发性的，25%是遗传性MEN2型综合征。根据是否存在甲状旁腺功能亢进、嗜铬细胞瘤和特征性的临床表现，将MEN2型综合征分为3种不同亚型，分别为MEN2A、MEN2B和FMTC[13]。MEN2A的特点是MTC和嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生或腺瘤、先天性巨结肠病、皮肤苔藓淀粉样变有关[14]。MEN2B的特征是MTC可伴发有嗜铬细胞瘤、骨骼畸形、黏膜神经瘤和肠道自主神经节功能障碍等[15]。在MEN2B中不存在甲状旁腺功能亢进症。

在一些遗传性MTC病例中，MTC孤立存在，既不存在甲状旁腺功能亢进，也不伴有嗜铬细胞瘤，称为FMTC。特定的RET基因突变与遗传性MTC的分型相关。FMTC中最重要的突变位于富含半胱氨酸的结构域(图1)，与MEN2A的突变相同。因此，MEN2A和FMTC之间存在部分重叠，FMTC被认为是MEN2A的变体[3]。

图1 在MEN2A、MEN2B以及FMTC中发现的RET基因突变。SP，信号肽；CLD，钙黏蛋白样结构域；CRD，富含半胱氨酸的结构域；TM，跨膜结构域；TK，酪氨酸激酶结构域

三、FMTC的辅助检查及诊断思维

1.影像学检查：超声检查是诊断甲状腺疾病首选的影像学检查。FMTC的超声表现与遗传性MTC类似。由于C细胞通常分布在甲状腺的中上外侧叶，肿瘤性CCH常表现为多病灶、累及双侧腺体、弥漫性或>结节生长，所以FMTC通常表现为累及双侧腺叶，实>性，体积较大，多位于甲状腺中上部，多中心生长。超声特点为实性低回声，边界相对光滑，纵横比<1，多伴有粗大或细小高回声影及丰富血流信号，淋巴结转移率高[16-17]。双侧MTC的存在并不一定均是遗传性的，在散发性 MTC 病人中，病灶累及两侧甲状腺的发生率为0～9%[4]。

CT主要用于评估病灶与周围器官、血管关系与淋巴结转移情况，特别是对咽旁及上纵隔淋巴结的评估方面优势明显。FMTC恶性程度相对于分化型甲状腺癌较高，侵袭性及转移性强，建议术前应常规行颈胸增强CT检查。

2.细针穿刺(FNA)细胞学检查： FNA细胞学检查是诊断甲状腺结节性质有用且安全的诊断工具。但相较于对分化型甲状腺癌的诊断，FNA对MTC的诊断敏感性方面稍显逊色[18]。一项最近的Meta分析结果显示，6项临床研究中，FNA细胞学检查对MTC的敏感性为20%～86%；配合FNA洗脱液Ctn检测，所有研究的诊断敏感性均高于95%[18]。当细胞学分析结果不确定或可疑时，可通过对FNA样本进行免疫组化分析Ctn、CEA及甲状腺球蛋白等标志物，提高 FNA对MTC的诊断准确性。

3.血清Ctn检测：Ctn是一种32个氨基酸的单体肽。免疫化学发光法是一种对Ctn高敏感性、高特异性的检测，可消除Ctn与降钙素原或其他Ctn相关肽交叉反应带来的影响。目前，国内及国外的指南均不建议也不反对应用血清Ctn检测来对甲状腺结节病人筛查MTC[19-20]。一方面，MTC发病率较低，当血清Ctn升高但<100ng/L时，诊断的特异性较低；另一方面，一些前瞻性和回顾性研究显示，常规血清Ctn检测又可以帮助早期发现CCH及MTC，从而提升病人生存率[21-22]。我们建议，对甲状腺实质性占位伴有以下一项特征的门诊病人，建议筛查Ctn：(1)FNA怀疑MTC；(2)体检发现CEA升高，并排除胃肠道肿瘤；(3)不明原因长期面色潮红；(4)不明原因长期腹泻；(5)不明原因背部湿疹苔藓样变；(6)伴有恶性高血压；(7)伴有Cushing病面容。同时考虑到一些散发性MTC及FMTC的病人临床及影像学特征不典型，对于甲状腺实质性占位的住院病人均常规检测血清Ctn。

如前文所述，CCH可在良性病变人群中出现，特别是在甲状腺炎、甲状腺肿及甲状旁腺功能亢进的病人，CCH为反应性或生理性。虽然这种情况下，Ctn水平多为正常水平，但也会出现Ctn水平过高的情况。除此之外，临床上也会出现肿瘤负荷大或存在家族史的青少年(可能仅存在无症状的肿瘤性CCH)，但血清Ctn水平过低的情况。除MTC以外的多种临床疾病也可能会导致血清Ctn水平过高或过低的情况；当血清Ctn水平与预期不对应时，也应该考虑MTC的可能性。

4.CEA检测：CEA属于广谱性肿瘤标志物，不是MTC的特异性生物标志，CEA的检测在FMTC的早期诊断中尚无明确意义[23]。血清CEA水平的测定有助于评估临床表现明显的FMTC病人的疾病进展，监测甲状腺切除术后的病人。指南推荐，对MTC病人应同时检测血清Ctn及CEA水平[4]。在MTC中，血清Ctn和CEA水平同时升高表明疾病进展。值得注意的是，一些MTC病人的血清CEA水平升高，而血清Ctn水平稳定或下降，可能代表癌灶失分化，伴有强侵袭性及转移性。一些十分罕见的非分泌性MTC也会出现血清CEA和Ctn水平正常的情况，这类病人往往容易被误诊或伴有癌灶失分化，预后不良[24]。

5.RET基因检测： 遗传性MTC是常染色体显性遗传，由RET基因发生功能获得性突变引起，存在基因型-表型相关性。在2015年美国甲状腺协会(American thyroid association，ATA)MTC指南中，总结了各种常见RET基因突变与MTC侵袭性的关系，以及伴有嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进、皮肤苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠的发病率[4]。

在95%的MEN2A病人中，RET种系突变发生在外显子10的密码子609、611、618或620或外显子11的密码子634中[25-26]，其中85%的经典MEN2A病人中存在密码子634处的错义突变。几乎所有MEN2A病人都会发生MTC，少数病人会发生嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进，发生率取决于特定的RET突变。大约95%的MEN2B病人在外显子16(密码子M918T)中有RET种系突变，4%在外显子15(密码子A883F)中有RET种系突变(图1)[26]。

遗传改变是FMTC发生发展的根本驱动因素，因此对 FMTC 的诊断和治疗都要以基因检测的结果为依据。在RET富含半胱氨酸结构域发生突变不但会导致经典的MEN2A表型 ，也会产生FMTC表型。与经典MEN2A不同的是，FMTC在RET基因外显子10的密码子609、611、618、620及外显子11的密码子630的突变率较高(约60%)，而在外显子11的密码子634 突变率较低(约30%)[26]。由于密码子609、611、618 或620突变的RET转化活性明显低于带有密码子634突变的RET，低转化活性倾向于发展FMTC而不是经典MEN2A[26]。对每例MTC均应行RET基因检测，对评估癌灶侵袭性、预后及临床分型均具有重要的指导意义。

对甲状腺超声检查中的可疑结节应通过FNA进行评估，必要时联合FNA洗脱液Cnt检测及免疫组化检查。对FNA或临床表现可疑MTC的病人，需要行血清Ctn和CEA基线检测。对所有MTC病人或存在家族史的病人家属都应行RET 突变的基因分析以明确是否为遗传性MTC，如果RET基因突变呈阳性，应评估是否伴有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症等，综合所有病史资料及检测结果作出临床诊断。FMTC在临床上较为少见，临床表现相对不典型，应提高对该病的认识，合理运用辅助检查，以期对FMTC病人做到早诊断、早治疗。