甲状腺髓样癌术后随访与监测

2022-04-05张钰晗薛帅陈光

临床外科杂志 2022年3期

张钰晗薛帅陈光

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)，可分泌多种激素如降钙素(calcitonin,Ctn)、5-羟色胺、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、促肾上腺素等，是一种神经内分泌肿瘤。MTC可分为散发性(70%～80%)和遗传性(约占25%)。遗传性MTC又可根据临床特点分为多发性内分泌腺瘤2A型(55%～60%),多发性内分泌腺瘤2B型(5%～10%)以及家族性MTC(35%～40%)。MTC容易出现颈淋巴结转移和血行转移，预后较差，手术是治疗MTC的首选，也是唯一可能治愈的方法。MTC术后复发的可能性较大，随访与监测至关重要，国内外的指南均建议对MTC病人终生随访，并根据术后指标确定随访内容和随访间隔[1-2]。

一、血清肿瘤标志物

1.Ctn是一类多肽类激素，主要由甲状腺滤泡旁C细胞表达并分泌释放，灵敏度和特异度均非常高，是监测MTC复发或进展的敏感指标，可用于术前诊断和术后复发转移的判断[2-3]。术后Ctn水平升高但<150 ng/L考虑MTC局部复发；术后Ctn水平>150 ng/L则考虑MTC远处转移[2]。其半衰期较长，不宜早期检测,通常建议术后3个月开始对Ctn进行监测[4]。术后持续性Ctn升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高的Ctn则与复发转移密切相关[2]。Ctn的升高程度和速度可用Ctn的倍增时间表示。如Ctn倍增时间<25个月的MTC病人，94%的疾病有进展，而倍增时间>24个月的病人，86%病人的疾病处于稳定状态。有研究表明，血清Ctn倍增时间<6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为6到24个月的病人其5年和10年存活率分别为92%和37%，倍增时间>24个月的病人在研究结束时均存活[5-7]。

2.CEA是另一种对MTC复发预测有参考性的肿瘤标志物。CEA升高见于多种不同的肿瘤，尤其是消化道肿瘤。因此，对于MTC复发预测，CEA的特异度低于Ctn。尽管如此，CEA对MTC的复发预测仍有参考意义。CEA升高更容易发生在肿瘤分化较差的病例中，术前CEA 水平>30 μg/L 提示肿瘤可能已侵出甲状腺范围，>100 μg/L与广泛的淋巴结转移和远处转移相关[5]。需要注意的是，血清CEA水平的变化并不一定都与Ctn相辅相成，CEA也可能在Ctn水平稳定的情况下升高，出现这种情况时往往提示预后不良[8]。

3.近年来，一些新的血清学指标被发现可以用于预测MTC病人的复发和预后。降钙素原(procalcitonin,PCT)是由降钙蛋白、降钙素和N端残基片段组成的糖蛋白，在正常生理情况下，PCT仅有甲状腺C细胞少量分泌，一般浓度低于0.05 ng/ml。Trimboli 等[8]总结了39篇PCT与Ctn诊断MTC的文章，发现PCT在诊断MTC方面敏感度高，尤其对血清Ctn阴性的病人，PCT敏感性更高。Ctn的分泌方式为脉冲式分泌，其浓度水平在日间波动，且在室温时可快速分解，因此在临床实践中，其结果的准确性有所降低[9]。PCT相较于Ctn更加稳定，易于保存，故临床实际应用中更易操作，有望成为继Ctn后用于MTC术后监测与随访的另一重要标志物。另外，胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide，GRP)是哺乳动物同源的两栖动物蛙皮素，属于胃肠激素，刺激胃的G细胞分泌胃泌素，广泛分布于哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道。目前认为，GRP通过自分泌或细胞间相互作用参与肿瘤的生长、转移过程。相对于GRP来说，胃泌素释放肽前体(progastrin releasing pep-tide,ProGRP)有着更长的半衰期，更加稳定，因此也更加容易被检测。研究证实，ProGRP可代表GRP水平和基因表达，因此可作为MTC的肿瘤标志物。此外，有研究表明，降钙素基因相关肽的检测有助于诊断MTC病人及RET突变携带者的家属[10]。

二、影像学评估

超声检查是较为普及的影像学检查，超声下可以看到肿瘤和转移的淋巴结，部分远处转移的肿瘤也可以被发现。MRI和CT可观察肿瘤对周围组织结构如咽、喉、气管、食道等的侵犯浸润情况；MRI对MTC的诊断准确率可达90%,对淋巴结转移的敏感度为74%，特异度为98%[11]。MRI的信号强弱可以反映肿瘤的一些病理特征，如淀粉样物质沉积的情况、肿瘤细胞的多少、肿瘤的纤维化程度等[11]，PET-CT可帮助识别MTC病人隐匿的转移灶，敏感度为50%～85%，受到美国甲状腺协会的推荐，尤其当Ctn>150 ng/L时，PET-CT的敏感度几乎达100%[12]。某些新型PET-CT造影剂,例如99mTc标记的甲氧基异丁基异睛[13]，18F-DOPA，68Ga生长抑素受体，均显示出较高的诊断MTC的准确性[14]，但可能仍然无法发现微小病灶。对影像学怀疑的病灶，可进行超声或CT引导下的穿刺来获取标本，细针穿刺细胞学检查识别MTC可能有一定局限性，结合洗脱液Ctn测定可提高准确性。

三、RET基因检测

MTC病人常有RET基因突变，多见于染色体10q11.2[15]。有研究表明，RET基因点突变是MTC主要的分子病因学基础,RET种系基因筛查已经成为家族遗传性MTC重要的早期诊断方式[16]。RET基因检测可以达到以下目的：(1)在家系成员中排查特定种类的遗传性MTC，可以实现早期干预；(2)根据不同的突变位点进行危险分层，以期有针对性地制定治疗策略[2]。从分子机制角度出发,生殖细胞RET原癌基因的错义突变、重排和丢失与遗传型MTC有关,而散发型则与体细胞RET基因突变相关。约98%的遗传型MTC有生殖细胞RET突变，其中位于第10外显子(609、611、618、620密码子)和第11外显子(634密码子)的突变最常见[17]。超过90%的 MEN2A和80%的FMTC存在RET基因密码子611、618、620和634的错义突变[18]。95%的MEN2B病人RET基因存在M918T突变，使得胞内TK2结合位点的构象发生变化，导致蛋白质的自磷酸化并激活RET受体[16]。在散发型MTC中，近50%的散发型MTC中存在体细胞RET突变，其中在25%～33%的病人中可以检测到体细胞RET基因918密码子突变(图1)[16]。

图1 RET基因突变与MTC的关系

其他的618、634、768、804和883密码子突变以及RET基因部分缺失也有报道[15]。有文献报道，RET基因上666密码子的错义突变与MTC的进展有关[19]。因此，发现666密码子突变的病人也面临较高的复发风险。

根据2015年美国甲状腺协会指南[1],根据RET基因突变类型，遗传型MTC危险分层可分为：M918T突变的最高风险(highest risk,HST)组,含有C634的所有突变和A883F的高风险组(high risk,H),以及包含除上述之外的其他突变基因的中等风险组(moderate risk,MOD)，后续治疗与复发的风险预测与该风险分组密切相关。病人可以做相关的RET基因检测以确定所在的风险分组，为制定后续的个体化治疗方案提供可靠的依据。考虑到目前国内基因检测技术仍然存在短板，且检测费用昂贵，不便于临床推广。

四、肿瘤临床分期和复发危险分层

肿瘤TNM分期是根据肿瘤的大小，有无淋巴结转移以及转移程度，是否有远处转移提出的确定肿瘤病变范围的分类方法。T表示原发肿瘤大小和范围，N代表区域淋巴结，反映与肿瘤有关的淋巴结转移情况，M表示远处转移情况。在此基础上，用TNM三个指标的组合划分出不同的时期。不同肿瘤分期与病人的生存率密切相关[20-23]。

MTC病人初次手术的治疗效果是影响该病预后的关键性因素，2013年Tuttle等[20]仿照分化型甲状腺癌提出MTC的动态复发风险分层，将MTC初次术后的病人分为4类：(1)对治疗反映良好：完全消退，无疾病证据；(2)生化不完全反应：肿瘤标志物(Ctn和CEA)升高，但无影像可见病灶；(3)结构不完全反应：持续存在的解剖残留或远处转移；(4)疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留。临床上一些经过初次手术治疗切除的病人，术后血清Ctn将减少到检测水平以下，这类病人即可归类为对治疗反应良好层，在没有远处转移的情况下，大部分对治疗不完全反应的MTC 病人都划归到了生化不完全反应层，少部分划归结构不完全反应层，当出现远处转移的情况时则都划归为结构不完全反应层。对治疗反应良好的病人10年生存率>95%,包括了60%～90%的小肿瘤和无淋巴结转移的病人[24]。生化不完全反应的病人术后Ctn升高多与局部肿瘤复发有关，并有后期二次手术的可能。危险分层为第三层的病人预后较差，10年生存率仅为40%，治疗多以姑息性治疗为主[24-25]。