放线菌素D相关肝窦阻塞综合征1例及文献复习

路 阳，董玉双，陈霁晖

0 引言

放线菌素D(Actinomycin-D,ACT-D)作为一种细胞周期非特异性药物，广泛用于治疗霍奇金淋巴瘤、无转移性绒癌、睾丸癌等。其常与长春新碱、阿霉素、环磷酰胺等联用，用于治疗肾母细胞瘤(Wilms′ tumor,WT)，是该病化疗方案中不可或缺的药物。

肝窦阻塞综合征(Sinusoidal obstruction syndrome,SOS)，又称肝小静脉闭塞病(Hepatic veno-occlusive disease,VOD)，其发病机制与肝窦内皮细胞和肝细胞受损有关，可引起患者肝脾肿大、右上腹疼痛、腹水、肝功能异常、体重增加等临床症状。SOS常见于造血干细胞移植(Haemopoietic stem cell transplantation,HSCT)患者[1]，也可在使用化疗药物[2]、生物碱毒素[3]、高剂量放射性治疗[4]或肝移植术后的患者中出现[5]。由药物引起的SOS属于肝血管损伤型，国内报道的相关案例多与含吡咯生物碱的土三七有关[6]。国外ACT-D相关SOS病例报道较多，其发生率为1.2%～8%[7]，但国内相关案例报道极少，目前仅有1例报道[8]。该病临床症状易与其他疾病混淆，因此报道的病例数量差异可能与国内对该病的认识不足有关。本文报道了我院收治的1例WT患儿，在首次化疗后出现SOS，结合其临床表现和实验室指标考虑与ACT-D的使用有关，本案例有助于提高临床对该病的认识。

1 病例资料

1.1 病史 患儿，男，1岁3个月，2020年9月14日因“发现腹部包块2周”于外院完整切除左肾及肿瘤，术后病理提示肾母细胞瘤(胚芽为主型)，评估后诊断为左侧肾母细胞瘤 III期。术后第2周(9月28日)按照CCCG-WT-2016方案化疗[9]，具体药物为ACT-D 0.045 mg/kg，d1；长春新碱0.05 mg/kg，d1，d8。

1.2 治疗经过 患儿首次化疗后第7天出现间断发热伴纳差、精神萎靡，热峰38.2 ℃。10月8日即化疗后第10天，出现抽搐，持续约10 min后自行缓解。当日来我院就诊，头CT未见明显异常，血常规WBC 3.45×109/L，HGB 56 g/L，PLT 3×109/L，肝功能ALT 3 461 U/L，TBIL 25.9 μmol/L，ALB 28.5 g/L，降钙素原9.94 ng/ml，乳酸10.90 mmol/L，遂以“脓毒症、肾母细胞瘤、化疗后骨髓抑制、急性肝功能衰竭、代谢性酸中毒、抽搐待查”收入我院小儿急危重症医学科。

入院后检查，肝肋下6 cm，脾脏未触及；B超提示腹水(49 mm)；肝炎病毒等病原检测均为阴性；无接触其他肝毒性药物史。予禁水禁食，美罗培南联合万古霉素抗感染，还原型谷胱甘肽保肝，人血白蛋白、人免疫球蛋白、红细胞、血小板和血浆等血制品支持，呋塞米维持尿量。入院第4天，热峰下降，感染指标好转，肝功能ALT 2 398 U/L，TBIL 46.9 μmol/L，故行血浆置换，同时给予那屈肝素钙改善凝血功能障碍。第6天患儿体温正常，肝功能明显好转。第14天肝功能正常，查体肝脏肋下未及，复查腹水阴性，按期给予化疗，具体为多柔比星1.5 mg/kg +长春新碱 0.05 mg/kg，d1；第17天出院。出院后，患儿于本院门诊进行放疗治疗，后至当地医院继续化疗。后续随访了解到，其在当地医院按照原化疗方案治疗并未调整ACT-D剂量，目前已化疗至第8个疗程，期间未再发生SOS。

1.3 相关检测指标 患儿发病前体重约10 kg，入院时体重11 kg，第12天体重10.5 kg，第14天体重9.9 kg。入院后相关检测指标如表1所示，ALT、AST大于2 ULN,持续时间分别为13 d、9 d，TBIL>2 mg/dl(34.2 μmol/L)持续时间4 d；INR≥1.5持续时间4 d。

表1 患儿住院期间相关指标变化

2 讨论

SOS最早在上世纪50年代在牙买加被报道，其可引起儿童右上腹疼痛、肝脏肿大和腹水症状，肝活检显示，非血栓性肝小静脉因内膜增生和纤维化而闭塞，并伴有小叶中心坏死[10]。之前命名为VOD，后根据其组织病理学特征，更名为SOS[11]。SOS作为HSCT的严重并发症已被人们所熟知，然而随着化疗药物ACT-D的广泛使用，研究发现ACT-D导致的肝功能损伤与HSCT相关SOS相似[12]。

2.1 ACT-D相关SOS的发生情况 早在1988年，美国肾母细胞瘤研究组发现5例患儿在接受较大剂量的ACT-D后出现了严重的肝毒性，其中3例具有SOS的表现[13]。当ACT-D的剂量从60 μg/kg调整至45 μg/kg时，肝毒性的发生率从14.7%降至3.7%。他们认为标准治疗方案[ACT-D 15 mg/(kg·d)，3～5 d]的发病率为2.8%。Raine等[14]观察到，接受化疗的WT患儿会发生肝病-血小板减少综合征(Hepatopathy-thrombocytopenia syndrome,HTS)，而HTS目前认为是SOS的一种表现形式，在355例使用ACT-D和长春新碱联合化疗的患儿中，有5例(1.4%)出现HTS，而单用长春新碱治疗的146例患儿无类似的情况，由此推断HTS的发生与ACT-D的使用有关。D′ Antiga等[15]回顾了1993-1998年收治的6例诊断为SOS的患儿(年龄6～48个月，4例WT患者，1例透明细胞肉瘤，1例横纹肌肉瘤)，在ACT-D治疗后出现了肝肿大、腹水、门静脉血液逆转和肾功能损伤的临床表现，伴有血小板计数降低。Sulis等[16]报道4例横纹肌肉瘤患儿在使用长春新碱和ACT-D后出现SOS。近十年的ACT-D相关SOS报道数量增多，总结目前的相关文献报道，其发病率为1.2%～8%[7]，最常发生于2～4次给药后，及给药后的7～14 d。其可能的危险因素包括腹部放疗史、肝病史、疾病的分期、ACT-D剂量、具有肝脏毒性的麻醉药的使用、右侧肿瘤、低龄和低体重[16-18]。需要注意的是，本文报道的病例，患儿在首次使用ACT-D后出现了SOS的临床症状，国内之前报道的病例也发生于第一次使用ACT-D之后[8]，这提示我们，即使是首次使用ACT-D也需要注意SOS的发生。

2.2 ACT-D相关SOS的病理特征、临床特征及相关指标 由药物引起的SOS与肝窦内皮细胞受损、脱落后引起栓塞有关。随着疾病的发展，肝星状细胞和内皮下成纤维细胞增殖，并伴有细胞外基质的沉积[19]。同时，血液高凝状态及炎症因子进一步加重，最终引起肝功能异常、肝脏肿大、血小板输注治疗无效的血小板减少及门-肝静脉高压等临床症状[20-21]。此外，在多普勒超声下可看到肝肿大、腹水、胆囊黏膜增厚等情况，还可在部分SOS晚期患者出现门静脉血液逆转。目前ACT-D相关SOS尚无公认的诊断标准，通常沿用HSCT相关SOS的标准，即由McDonald等和Jones等分别提出的改良西雅图(Seattle)标准和巴尔的摩(Baltimore)标准。这两套诊断标准均包括肝肿大、体重增加及总胆红素>2 mg/dl(>34.2 μmol/L)，但针对的是HSCT相关SOS。一项包含91例患儿因肾切除术同时肝活检的研究发现，有41例(45.1%)患儿肝活检标本可观察到SOS存在的证据，而符合SOS临床诊断标准的患儿只有12例(13.2%)[22]。

与此同时，已有多篇文献报道发生ACT-D相关SOS的WT患儿在治疗后出现了血小板减少[15,20-21,23-24]。D′ Antiga等[15]报道的6例使用ACT-D治疗的患儿最显著的特征是在发病前出现孤立性血小板减少伴纤维蛋白溶解，因此认为血小板减少可作为ACT-D相关SOS的一个指标。而持续不受控制的内皮/窦状活化则与儿童早期出现的消耗性和输血难治性血小板减少有着密不可分的关系[20]。但化疗引起的骨髓抑制也可导致血小板减少，需要与此进行鉴别。回顾本例患儿，刚入院时中性粒细胞计数正常，而血小板水平极低，其程度不能用骨髓抑制来解释，与文献报道的情况类似。

与HSCT相关的SOS的另一不同之处是实验室指标肝酶和总胆红素的变化。Totadri等[21]发现，WT患儿发生ACT-D相关SOS时，伴有明显的转氨酶升高。若单纯以“西雅图标准”或“巴尔的摩标准”来判断，可能存在假阴性，因为ACT-D相关SOS的患者早期以转氨酶升高为主，总胆红素升高较慢且可能不明显[22,25]。值得一提的是，SOS在成人与儿童间也存在明显差异。欧洲血液和骨髓移植学会总结了SOS在成人与儿童中的发生率、危险因素、临床表现方面的差异[20]：①发生率方面，儿童SOS发生率显著高于成人；②危险因素除了常见因素外，还与年龄(婴幼儿更易出现)、基础疾病或遗传病有关；③临床表现方面，儿童SOS中，20%为晚发性，30%为无黄疸型；而成人SOS病例中无黄疸型极少。综合以上两个方面，诊断儿童ACT-D相关SOS除了参考“西雅图标准”或“巴尔的摩标准”外，还需考虑“儿童”和“ACT-D”的因素，如EBMT针对儿童制定的SOS诊断标准为存在以下2种或2种以上表现：①原因不明的消耗性和输血难治性血小板减少症；②体重连续3 d增长且原因不明，使用利尿剂无效；③肝肿大；④腹水；⑤总胆红素连续3 d从基线水平升高或72 h内总胆红素≥2 mg/dl。本例患儿的相关指标也印证了这一点，其入院时血小板水平低且转氨酶水平极高，而总胆红素升高幅度相对温和，存在体重增加、肝肿大和腹水的临床表现，均符合儿童SOS的诊断标准。

2.3 ACT-D相关SOS的防治 SOS的预防和治疗措施有助于减少SOS的发生率，同时提高患儿的总生存率。患儿存在SOS相关高危因素时，应警惕并尽量减少可避免的高危因素，如减少或避免使用肝毒性药物[1,6,26]。对于高危的ACT-D相关SOS的患儿，可借鉴HSCT相关SOS，必要时选择去纤苷等药物进行预防[1]。

对于怀疑或诊断为SOS的患儿，首先要根据其临床症状和实验室指标来评估严重程度[1]。对于轻、中度患儿给予支持治疗，通常即可达到治疗目的，包括维持液体平衡、保证血容量和肾脏灌注；而对于重度患儿则需要更积极的干预措施进行救治。BCSH/BSBMT推荐首选去纤苷治疗，有研究证实，在WT患儿中使用去纤苷治疗ACT-D相关SOS也具有良好的安全性和耐受性[12]，但目前国内未上市。其他治疗药物有组织纤溶酶原激活剂、N-乙酰半胱氨酸和糖皮质激素，前两者不推荐常规使用，后者不推荐用于存在感染的患儿[1]。

预后方面，与HSCT相关SOS有所不同，ACT-D相关SOS通常为可逆的，预后较好且死亡率较低，文献报道其总生存率为85%[9]，大多经过治疗后可完全康复[12,15-16,20,24]。我们汇总2001年以来5篇ACT-D相关SOS的病例报道，共报道了23例患儿出现ACT-D相关SOS，其中3例患儿死于多器官衰竭或肿瘤复发[15]；5例患儿后续未再使用ACT-D[12,15-16]；14例患儿后续调整了ACT-D剂量，从25%～50%全量开始逐渐加量，其中2例分别调整至全量的50%[12]、60%[16]，12例恢复至足量[7,12,16,20]，均未再发生SOS；仅有1例患儿再次使用ACT-D(剂量不详)后二次出现SOS，后续使用依托泊苷替代ACT-D[7]。SOS的发生率与ACT-D的剂量有关[22]，因此，ACT-D相关SOS患儿后续采用较低的ACT-D的剂量来降低SOS的复发风险，再逐渐增加剂量的方案被认为是安全有效的。结合本例患儿此次SOS的发病情况，我们建议其从较低剂量(全剂量的25%～50%)的ACT-D开始使用。

3 小结

目前国内对于ACT-D相关SOS报道极少，对该疾病的认识不足。早期预测和预防十分重要，使用ACT-D期间，尤其是伴有SOS高危因素时，应减少或避免使用具有肝毒性的药物，密切观察患者是否出现肝脏肿大、腹痛、腹水、体重增加等临床表现，同时关注相关实验室检验指标。一旦出现上述临床症状，并伴有总胆红素、转氨酶持续升高且存在孤立性血小板减少等情况时需考虑SOS可能。若确诊为SOS，可给予保肝药物及支持治疗。病情较重者可选择组织纤溶酶原激活剂、N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素等治疗药物。