硫酸多粘菌素 B 治疗多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎的临床分析

边明艳，张 强

0 引言

呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)是常见的医院获得性感染(Hospital acquired pneumonia,HAP)，我国2018 版指南结合国情认为，VAP属于 HAP 的特殊类型，但其临床表现、实验室检查和影像学诊断的特异性低及耐药菌问题增加了治疗难度，常导致患者住院时间延长，病死率明显升高，加重了我国医疗经济负担[1]。尤其在过去的几十年中，医院获得性肺炎的多重耐药菌感染问题已成为主要的公共卫生威胁。2016年，相关的全球死亡人数估计为每年700 000人，预计到 2050 年这一数字将显著上升[2]。引起死亡的多重耐药菌最常见的为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和产超广谱β-内酰胺酶 (Extended-spectrum β-Lactamase，ESBL) 的肠杆菌科革兰阴性菌。虽然多重耐药菌的威胁日益增加，但并没有新药的发明，针对多重耐药菌的可用抗菌药物有限性使得我们重新考虑具有潜在相关抗菌活性的旧抗生素[3]。其中，多粘菌素及多粘菌素B (Polymyxin B，PMB)因其对 MDR 革兰阴性菌的潜在用途而备受关注[4]，已被重新用作治疗其他无法治疗的革兰阴性细菌感染的补救疗法[5]。多粘菌素对大多数革兰阴性菌具有很强的抗菌活性，但由于其神经毒性和肾毒性等不良反应，其临床应用受到限制。多粘菌素B是1947年发现的一种多肽类抗生素，研究表明，与推荐剂量的粘菌素相比，硫酸多粘菌素B的肾毒性较低[6]，且静脉使用多粘菌素 B 可以比粘菌素更快地达到有效的血浆浓度。既往有研究表明，多粘菌素B对院内鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和多重耐药革兰阴性菌引起的呼吸道感染有较好的疗效[7]。

由于多粘菌素B自2018年1月起才在中国上市，关于其在中国患者中的使用数据有限。因此，我们对多重耐药的革兰阴性菌所致医院获得性肺炎中硫酸多粘菌素B的给药剂量以及使用时间等影响疗效的因素进行了回顾性的研究，为硫酸多粘菌素 B 的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选择2019年6月-2021年6月中国医科大学附属盛京医院呼吸内科、重症监护病房确诊为多重耐药革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎患者40例为研究对象。纳入标准：①由两名呼吸科专家按照美国传染病学会和美国胸科学会 2016 年的临床实践指南[8]确认符合HAP及VAP诊断的患者；②患者住院期间病原学检查符合多重耐药菌感染诊断；③具有完整的医疗数据以及基本信息。排除标准：①患者小于14岁；②接受硫酸多粘菌素 B治疗少于2 d；③药物过敏或出现严重药物不良反应者；④治疗前有严重肝肾功能障碍或者恶性肿瘤患者。剔除标准：①因经济条件中断使用的患者；②治疗期间出现其他疾病干扰观察结果者。

1.2 研究方法 依照治疗效果分为治疗有效组(27例)，治疗无效组(13例)。临床有效定义为微生物学和临床症状、参数的改善，包括体温、APACHE II 评分、感染生化指标，感染症状得到控制并且临床医生记录了治疗结束时病情改善。无效被定义为未能满足有效的定义以及感染症状恶化或死亡[9-10]。收集患者性别、年龄、是否为机械通气患者、是否使用血管活性药物、APACHE II评分、合并症、耐药菌分布情况、使用硫酸多粘菌素的日剂量及使用时间以及与其他抗菌药物联用情况。硫酸多粘菌素B(上海上药第一生化药业有限公司，国药准字H31022631，规格50万U)，给药方法均按照其临床使用指南及说明书选择：静脉滴注给药，剂量为1.5～2.5 mg/(kg·d)，输注1 h以上，每12小时给药1次。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较 患者平均年龄为(74.65±10.23)岁，男性患者占比70.00%，最常见的是鲍曼不动杆菌52.50%，大肠杆菌20.0%，肺炎克雷伯杆菌20.00%，铜绿假单胞菌7.50%，机械通气率47.50%，40%患者应用血管活性药物。两组患者的年龄、性别、APACHE II 评分、合并的基础疾病、耐药菌种类分布、硫酸多粘菌素B的日剂量以及是否联合使用其他抗菌药物进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。临床有效组的多粘菌素B使用时间更长(P<0.05)，与有效组比较，临床无效组有更多患者使用机械通气以及血管活性药物，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床特征比较

2.2 硫酸多粘菌素B临床疗效的多变量逻辑回归分析 结合临床，对于上述单变量中保留的有意义变量创建多变量逻辑回归模型，结果显示，使用机械通气(OR=3.861；95%CI：1.005～47.058；P=0.049)、血管活性药物(OR=6.054；95%CI：1.630～74.748；P=0.014)与硫酸多粘菌素B的临床疗效独立相关。见表2。

表2 多粘菌素B临床疗效的多变量Logistic回归

3 讨论

由于使用机械通气和长时间使用抗菌药物等多种因素，多重耐药革兰阴性菌在医院获得性肺炎中越来越普遍[11]，其发病率和死亡率不断增加，对全球公共卫生构成重大威胁。根据美国疾病控制和预防中心的数据，超过 70% 的导致医院获得性感染的细菌，至少对1种常用抗菌药物具有抗药性。肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是最常见的医院获得性耐药 GNB[12]。现阶段可供选择的有效抗菌药物极为有限。随着有关静脉多粘菌素 B临床用于此类感染患者的支持性数据增加，多粘菌素 B已成为由多重耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌引起的医院获得性肺炎的最后一线治疗[13]，为全球临床医生提供有用的治疗选择。进一步明确影响硫酸多粘菌素B疗效的因素，才能更加合理有效地对其进行应用。

本次研究纳入40例患者作为研究对象，其中27例患者治疗后取得有效的临床结果，13例治疗后无效。硫酸多粘菌素B在治疗时间较长的患者中更有效，与有效组比较，无效组更多患者接受了机械通气和血管活性药物。

目前较少研究表明硫酸多粘菌素B的疗效与其治疗时间的关系。一项回顾性研究表明，延长多粘菌素B固定纤维直接血液灌注的持续时间可以提高多粘菌素B对脓毒症休克患者的临床疗效[14]。本研究表明，机械通气和血管活性药物的应用会影响硫酸多粘菌素B的疗效，同时，机械通气和血管活性药物的使用意味着患者的病情更加严重，导致有效组和无效组之间的不同。但既往有研究表明，多粘菌素B可以改善有创机械通气的特发性肺纤维化患者的预后[15]。

一项考虑微生物结果和多粘菌素剂量之间关联的研究表明，更高的剂量会导致更好的结果[16]。也有研究表明，在多粘菌素B日剂量比较中，日剂量2 mg/(kg·d)组和2.5 mg/(kg·d)组的有效率和细菌清除率比较无明显差异[17]。在我们的研究中也并未发现日剂量与硫酸多粘菌素B疗效之间的确切关系，这可能与本研究的样本量较小以及各研究中日剂量和不同的疗效评估方法相关。

本研究未发现抗菌药物联用在有效组和无效组患者的明显差异，表明本研究中的药物组合不是导致临床疗效差异的因素之一。既往有研究提示，硫酸多粘菌素B和替加环素或美罗培南等组合对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌在体外产生协调作用[18]，但Nutman等[19]研究也表明，尽管在体外具有协同作用，但多粘菌素和美罗培南的组合不能产生临床益处。故与不同药物的联用是否在体内产生临床益处仍需要大量的研究进一步证实。

本研究对于有效组以及无效组的单因素分析中有统计学意义的变量进行了多变量逻辑分析，以进一步探讨其临床疗效的独立影响因素，显示多粘菌素应用时间不是其独立影响因素。

本研究有几个局限性。首先，作为一项单中心回顾性研究，结果可能会受到该中心独有的实践的影响，从而限制了研究结果的普遍性。其次，因为其上市时间较短以及经济因素，患者应用较少，样本量较小，并且没有监测多粘菌素 B 的血浆和组织浓度。未来需要设计大样本多中心前瞻性随机对照研究来找到优化多粘菌素B对 CR-GNB 的微生物功效的精确策略，进一步研究其不良反应发生率以及相关因素。

总之，本研究首先探讨了应用硫酸多粘菌素B的多重耐药GNB感染患者有效组以及无效组间临床指标的差异，并进一步探讨了影响其临床疗效的独立危险因素，为更好地使用硫酸多粘菌素B提供依据。随着机器学习等新技术的发展，我们也可以利用体外实验数据、数学药效学模型和群体药代动力学来优化抗菌药物组合[20]。多粘菌素B的治疗药物监测指导用药也已用于临床实践，可以精准治疗以确保其效率和安全性[21]。故对于多粘菌素用于治疗医院获得性肺炎的多重耐药革兰阴性菌感染问题，可进一步进行研究，以提供更优化的个体抗菌治疗策略。