兰紫解毒汤对甲型流感患者血清KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8水平的影响

丁 睿，韩 涛

0 引言

甲型H1N1流感是一种急性呼吸道传染病，在人群中广泛传播，以流感样和呼吸系统症状为主，如果不及时有效治疗，病情进展迅速，可导致呼吸衰竭及多器官损伤，甚至危及生命[1]。临床对于本病以抗病毒西医治疗为主，包括奥司他韦、扎那米韦等药物，对本病各项呼吸道症状有一定的缓解作用，但上述药物治疗效果有限，且毒副作用较大，反复应用易出现耐药性[2]。中医学讲究个体化辨证治疗，根据甲型流感患者的不同阶段证候特点，舌脉合参，整体施治，对甲型H1N1流感取得了较好的疗效[3]。甲型H1N1流感属于中医“瘟疫”范畴，《六元正纪大论》载：“疠大至，民善暴死”，中医家认为疠气不同于六淫之邪，正气虚损之时，恰逢疠气，故而为病，临床以热证最为多见，故以清热解毒为原则[4]。兰紫解毒汤为我院经验方，由板蓝根、大青叶、金银花等清热解毒效应的中药组成，有清热解毒之效，成为我院抗病毒感染的首选中药汤剂[5]。本研究选用与甲型流感相关的血Ⅱ型肺泡细胞表面抗原(Krebs Von den Lungen-6K，KL-6)、肺表面活性蛋白-D(Pulmonary surfactant protein-D,SP-D)、转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)和白介素-8(Interleukin-8,IL-8)作为观察指标，探讨兰紫解毒汤对甲型流感的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2018年1月至2020年5月我院治疗的甲型H1N1流感患者为研究对象，按照以下入排标准筛选，入选标准：①患者有明显的流感症状(体温≥37.5 ℃)，且甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性，于48 h内入院；②中医诊断：发热，微恶风寒，肌肉酸楚疼痛，口干欲饮，咳嗽吐黄黏痰，咽喉红肿疼痛，舌边尖红，苔黄，脉浮数；③患者对本项研究知情同意，签署治疗同意书。排除标准：①存在心、肝、肾功能不全或多器官功能障碍者；②妊娠或哺乳期女性，有精神病史；③过敏体质，或对中药成分过敏者；④就诊前已使用流感相关药物。共纳入78例患者，男47例，女31例，年龄为29～57岁，平均(39.62±7.14)岁，病程7～35 h，平均(19.62±7.43)h。采用随机对照分组方法，随机分为观察组和对照组，各39例，见表1。

表1 两组患者基线资料

1.2 治疗方法 两组患者均采用常规综合治疗，嘱患者注意休息，清淡饮食，多饮水，保证足够液体量，保持室内通风，体温高者采用冰袋冷敷、乙醇擦洗；咽痛者生理盐水漱口。对照组采用奥司他韦治疗，磷酸奥司他韦胶囊(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20065415)30～75 mg/次口服，每天2次，治疗7 d。在此基础上，观察组加用兰紫解毒汤(板蓝根15 g、大青叶15 g、茵陈蒿15 g、紫草15 g、金银花15 g)治疗，若患者高热不退加羚角粉3 g，日1剂水煎服，取药汁100 ml/次，餐后口服，1日2次。

1.3 疗效评价指标

1.3.1 临床疗效 尼莫地平评分法[6]计算中医证候积分减分率，可分为4级。基本痊愈：1周内体温降至37 ℃以下，发热、咳嗽咳痰、咽部疼痛症状基本消失，中医证候积分减分率≥95%；显效：1周内体温降至37～37.8 ℃，发热、咳嗽咳痰、咽部疼痛症状较之前明显改善，中医证候积分减分率≥75%；有效：1周内体温降低，发热、咳嗽咳痰、咽部疼痛症状较之前有好转，中医证候积分减分率≥50%；无效：1周内体温无明显降低，发热、咳嗽咳痰、咽部疼痛症状较之前无明显好转或进一步加重，中医证候积分减分率<50%。

1.3.2 血清学指标检测 治疗前后分别采集空腹外周肘静脉血4～8 ml，离心后，将上层血清和血浆分离，吸取上层血清，置于干燥试管中。采用酶联免疫检测方法和全自动生化分析仪测定血KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8的表达，试剂盒购于美国R&D公司，为同一批次的配套试剂，参照说明书进行。

1.3.3 症状缓解时间 由专人记录两组患者的症状缓解时间，包括完全退热时间、咳嗽缓解时间、痊愈时间、咽拭子转阴时间等。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组有效率高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=4.129,P=0.042)，见表2。

2.2 血清学指标检测 与对照组比较，观察组患者治疗后血KL-6、SP-D、TGF-β1、IL-8水平较低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表3 两组患者治疗前后血清学指标比较

2.3 症状缓解时间 对照组在完全退热时间、咳嗽缓解时间、痊愈时间、咽拭子转阴时间上与观察组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者症状缓解时间比较

3 讨论

近年来，冬春季甲型流感病毒十分活跃，当病毒直接或间接侵袭人体后，人体免疫功能逐渐降低，罹患流感的人数持续增加[7]。与普通流感不同，甲型流感常以流行形式出现，呈现明显的季节性，可突然暴发，在人群中广泛传播，造成不同程度的流行，最常见症状是发烧和咳嗽，对人体的生命安全造成威胁[8]。临床上尚缺少切实可行、安全有效的治疗方案，治疗以抗病毒及对症处理为主。奥司他韦是当前治疗流感病毒最有效的高选择性神经氨酸酶抑制剂之一，也是当前唯一批准应用于1岁以内流感患儿的抗病毒药物，该药物在流感病毒对宿主的早期侵染定位和子代病毒的释放过程中具有重要作用，其治疗机制与抑制流感病毒表面参与病毒复制、扩散的关键酶具有密切相关性，从而抑制子代病毒在机体内的复制、扩散，发挥缓解流感症状的功效。但西药抗病毒药物如奥司他韦等的不良反应较多[9]。随着现代医学的发展，甲型流感的中医药治疗研究是当前研究的热点之一。众多实验室观察及临床试验已证实中药防治流感确有奇效，可多靶点、多方位地起到抗病毒、抗炎作用，其中具有直接抗病毒作用的中药大多为清热解毒类中药[10]。有报道，与抗病毒西药相比，中药汤剂治疗扶正祛邪，在中医理论指导下辨证论治，将不同中药进行配伍组合，可提高机体自身清除病毒的能力，进一步阻断病情进展，有着安全有效的应用价值[11]。

研究发现，甲型流感的发生与病毒感染、免疫缺陷密切相关，在甲型流感病毒的毒性侵袭下，人体内发生各类细胞内自身代谢性应激反应，释放多种细胞因子及炎症递质，这些细胞因子及炎症递质在抗甲型流感病毒感染中有着重要的作用。故本研究选择血清KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8作为观察指标，细胞因子KL-6、IL-8是肺损伤的敏感指标，SP-D是一类天然免疫蛋白，可以调节局部免疫和炎症反应，有助于机体对病原体清除，对外界甲型流感病毒感染有屏障作用[12]。TGF-β1具有很多生物学特性，可以反映肺纤维化，上述指标的表达水平与患者肺损伤程度密切相关[13]。传统医学中并无甲型流感的病名，可与“瘟疫”相对应，视为一类具有传染性、流行性疾病的总称，起病急骤，以冬春二季多见[14]。《素问·生气通天论》曰：“冬伤于寒，春必病温”，为流感的辨治提供了良好的理论基础。历代医家认为本病内伤为基础，外感为诱因，内外相引，疾病乃发[15]。兰紫解毒汤源于《中药大全》解毒汤，主要功效为清热解毒，在流感退热、症状改善方面均优于抗病毒西药[16]，本方中板蓝根味苦性寒，清热解毒，为各种病毒感染的首选药物，为君药；大青叶具有清热解毒、凉血利咽的功效，具有增强板蓝根清热解毒的作用，为臣药；茵陈蒿能清热利湿，紫草可凉血活血、解毒透疹，两者联用能客邪透于体表，截断病势，预防疾病传变，为佐药；金银花能清热解毒、清轻上达发散，为使药，紫草搭配金银花、板蓝根等药物治疗甲型流感，上述诸药合用既能降温、抗病毒，又能提高机体免疫功能，具有较好的临床疗效[17-18]。从中药抗流感病毒机制方面进行探究，需要具备以下几点作用：①可以延缓病毒诱发的细胞病变；②能够直接灭活、抑制病毒或抑制病毒复制；③具有调节免疫、提升宿主抗病毒能力的功效。上述兰紫解毒汤中板蓝根、大青叶、金银花等清热解毒类中药均具有直接抗病毒作用。

本研究发现，治疗后两组患者血KL-6、SP-D、TGF-β1、IL-8降低，但观察组患者改善程度更明显，且观察组有效率高于对照组，证实了兰紫解毒汤对甲型流感患者的疗效确切，有助于降低血清KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8水平。此外，在症状缓解时间上，观察组完全退热时间、咳嗽缓解时间、痊愈时间、咽拭子转阴时间明显缩短，无不良反应出现，说明兰紫解毒汤可以缩短甲型流感患者的症状缓解时间。