托法替布联合甲氨喋呤对类风湿性关节炎金属基质蛋白酶3水平的影响

李 爽,杨旭玲*,宋继英

0 引言

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种全身性自身免疫疾病，主要病理改变是软骨基质的降解[1]。目前RA治疗药物主要为传统的慢作用抗风湿药物如甲氨喋呤以及激素和生物制剂，如肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂等。托法替布是一种合成的、以JAK3酶为靶点、通过抑制JAK通路的靶向抗炎药物。临床研究结果显示，其对类风湿性关节炎等结缔组织疾病有很好的抑制作用，同时因其较小的不良反应，快速的抗炎作用，作为首个口服的类似TNF-α拮抗剂的药物，于2012年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗成人活动期对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿性关节炎患者[2-3]。

金属基质蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)是一种蛋白水解酶，滑膜炎症时，其在血液中水平明显升高，可作为预测RA早期骨破坏的指标[4]。本研究通过检测治疗前后RA患者血MMP-3水平变化，探究托法替布联合甲氨喋呤在RA治疗中的疗效及对骨破坏的抑制作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者均为我院2020年5月至2021年5月门诊及住院初诊的RA患者，共70例，均符合RA评分标准[5]，评分≥6分。病史均小于1年，同时未经过任何药物治疗。70例患者中男12例，女58例，年龄28～76岁，平均42岁。以上病例的收集均符合医学伦理学要求，并在患者及家属签署知情同意书后进行。将上述70例患者，按照性别，年龄分层原则，随机分为2组。对照组35例，女27例，男8例，年龄32～76岁，平均年龄40.2岁；病情轻度5例，中度13例，重度17例。观察组35例，女29例，男6例，年龄28～73岁，平均43岁。病情轻度4例，中度14例，重度17例。两组资料一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)具有可比性，且两组病例均除外其他结缔组织病，其他常见器官器质性疾病、感染性疾病、肿瘤、眼底及视野改变等疾病。

1.2 方法 两组患者均给予甲氨喋呤(上海信谊药厂有限公司)5 mg，每周1次口服，每周递增2.5 mg，至10 mg为止。在此基础上，观察组给予患者托法替布(辉瑞公司)5 mg，日2次口服；对照组给予雷公藤多苷(上海复旦复华药业有限公司)20 mg，日3次口服。两组患者在治疗前及治疗后2周、4周、12周检测血MMP-3水平、DAS28评分、ESR、CRP指标的变化情况，并观察关节肿胀数和关节压痛数，计算疾病活动性(DAS)28评分，其中判断标准为DAS28>5.1表示疾病活动，DAS28<3.2表示疾病活动度低，DAS28<2.6表示疾病缓解[6]。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床各项指标比较 治疗前，两组患者各项临床观察指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者DAS28评分均较治疗前下降，且在同一时点，观察组DAS28评分下降程度均优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床指标比较

2.2 两组患者治疗前后血清学指标比较 治疗前两组血清学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组与治疗前相比，与同期对照组相比,MMP-3、ESR、CRP的水平差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血清学指标比较

2.3 两组患者MMP3水平比较 两组患者治疗前MMP3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组与治疗前及同期对照组相比，MMP3水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后MMP3水平比较(ng/ml)

3 讨论

类风湿性关节炎目前发病机制尚不明确，可能与遗传、环境、免疫紊乱、激素异常等因素有关。其可发生在各个年龄阶段，是一种炎性滑膜炎症反应，其发生、发展与细胞炎症因子存在一定相关性,引起滑膜增生、炎性反应、免疫失衡，最终出现关节软骨破坏、关节间隙狭窄、关节畸形[7-9]。类风湿性关节炎早期发现，早期治疗，能抑制关节软骨破坏，挽救患者的关节功能并改善患者生活质量。目前，RA的治疗药物主要为传统的慢作用抗风湿药物如甲氨喋呤以及激素和生物制剂，如肿瘤坏死因子-α抑制剂等。托法替布作为一种新型口服的小分子JAK3抑制剂，通过抑制JAK磷酸化，进一步抑制T细胞、B细胞的活化,以及控制下游多种炎症因子的产生，起到下调机体免疫应答[10]以及抑制趋化因子和促炎性细胞因子的作用，同时减少对滑膜组织的破坏，有效抑制金属基质蛋白酶产生，因其靶向性作用，能够更好地保护骨组织和软骨[11-13]。

MMP-3是一种蛋白水解酶，主要由关节滑膜成纤维细胞和软骨细胞产生，参与关节软骨降解，侵蚀软骨，同时MMP-3还受多种细胞因子调控，共同作用，影响类风湿性关节炎的发生发展[14-15]。因此，相比目前常用的评价RA指标如DAS28、ESR、X线检查等，MMP-3可精确地反映RA滑膜对关节软骨的破坏性，作为RA关节滑膜炎症反应中的关键酶，已逐渐开始在RA滑膜炎症监测及药物疗效评估中应用于临床。目前已在日本RA诊疗指南中作为随访实验室检查必须项目[16]。

本文通过测量RA患者治疗前后临床指标、血清学指标以及MMP-3水平的变化情况，探究托法替布联合甲氨喋呤在RA治疗中的疗效及对骨破坏的抑制作用。本文的研究结果表明，治疗后，观察组DAS28评分、血清学指标及MMP-3水平与治疗前相比明显下降，且在同一时间点上，观察组上述各项指标的改善情况明显优于对照组，说明托法替布不仅在短时间内治疗RA的临床效果明显，而且也间接反映在短期内可能对患者关节骨破坏起到抑制作用。

综上所述，托法替布联合甲氨喋呤治疗RA,不仅能快速有效地缓解患者的临床症状，还可以缓解骨关节软骨的进一步破坏，保护骨组织，及时挽救患者关节功能，增加患者治疗的信心，改善患者预后，同时，MMP-3可作为RA临床治疗中较好的监测指标。