德谷胰岛素和甘精胰岛素在中国北方1型糖尿病患者中血糖控制方面的差异性研究

卓 璐，马雪菲，杨昌伟，许俊芳，许成业，匡洪宇

0 引言

1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)因自身胰岛素绝对缺乏，需补充外源胰岛素，且T1DM具有血糖控制差、血糖波动大、糖化血红蛋白(Haemoglobin A1c，HbAlc)不达标等特点。血糖波动是直接参与糖尿病血管并发症发生发展的重要危险因素[1]。与持续的高血糖相比，血糖波动会激活更高的氧化应激，损害血管内皮细胞，从而引起微血管和大血管的并发症[2]。高血糖变异性(Glucose variability，GV)会增加低血糖发生风险，特别是当平均血糖水平接近正常值时[2]。低血糖会导致治疗依从性差，并会增加糖尿病患者心血管事件的发病率和死亡率[3]。因此减少血糖波动，控制血糖平稳成为治疗T1DM的首要任务。

大量临床试验证明，胰岛素强化治疗方案控制血糖更平稳，可以延缓糖尿病并发症的发生及发展[4-7]。每天多次胰岛素注射方案(Multiple dose insulin injections，MDI)是T1DM患者最常用的强化方案，其中基础胰岛素是MDI中重要的组成部分。基础胰岛素通过抑制肝糖输出，抑制糖原和脂肪分解，保证每餐间和夜间血糖正常平稳，同时在空腹状态下与升糖激素相互制衡，从而控制空腹血糖。长效胰岛素类似物作为基础胰岛素类似物，模拟生理性基础胰岛素分泌，较中效胰岛素日间变异性更小、低血糖发生率更低[8]。

甘精胰岛素(Insulin glargine，IGlar)是使用时间较长的一种长效胰岛素类似物。IGlar降低血糖作用平稳而持久，生物作用持续时间约为24 h，用于T1DM患者可获得良好的血糖控制[8]。研究表明，与中性精蛋白胰岛素(Neutral protamine hegedo，NPH)相比，IGlar可更好地降低低血糖的发生率，同时IGlar在降低空腹血糖及HbAlc水平上优于NPH[9-11]。

德谷胰岛素(Insulin degludec，IDeg)是一种超长效胰岛素类似物，IDeg的半衰期约25 h，作用时间长达42 h，是IGlar的2倍，每日降糖效果更平坦[12]，日间变异性仅为IGlar的1/4[13]。临床研究表明，在基础-餐时胰岛素治疗的糖尿病人群中，IDeg与IGlar的血糖控制水平相似[14-15]。与IGlar相比，IDeg显著改善了空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)水平[16]，降低了低血糖发生率，尤其是夜间低血糖的发生[17]。

目前仍缺乏关于T1DM患者使用IDeg与IGlar后血糖控制差异性的中国证据。本研究旨在应用扫描式动态血糖监测(Flash glucose monitoring，FGM)评价中国北方T1DM患者使用IDeg和IGlar后GV的差异。

1 仪器和试药

FGM传感器购于上海雅培公司，甘精胰岛素[赛诺菲(北京)制药有限公司，商品名：来得时，规格：100 U]，德谷胰岛素[诺和诺德(中国)制药有限公司，商品名：诺和达，规格：100 U]

2 研究方法

采用随机、交叉、前瞻性、开放研究方法，研究根据《赫尔辛基宣言》要求进行，经过本机构伦理委员会批准。所有受试者均签署知情同意书，本研究已在临床试验注册中心(ChiCTR2000032703)注册。

2.1 研究对象及来源 本研究在哈尔滨医科大学附属第一医院进行。研究的目标人群为中国北方T1DM成人患者。T1DM的诊断符合世界卫生组织1999年的标准。

2.2 病例选择标准 入选标准：①年龄≥18周岁；②受试者均为T1DM；③既往3个月内持续使用基础胰岛素+餐时胰岛素方案治疗，且基础胰岛素为甘精胰岛素；④6.9%≤HbAlc≤15.0%；⑤体重指数(Body mass index，BMI)为18.0～35.0 kg/m2；⑥能够理解并遵守试验流程，自愿参加试验并签署知情同意书。排除标准：①近6个月内有糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性非酮症昏迷病史；②近1个月内患有严重感染，接受过或正在接受手术或有严重的创伤；③近6个月内存在未控制的严重心脑血管疾病，并经研究者评估不适合参加本临床试验；④具有急性或慢性胰腺炎病史；⑤肝肾功能受损，AST/ALT>参考范围上限的3倍，总胆红素>参考范围上限的1.5倍，肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)；⑥贫血：男性血红蛋白≤120 g/L，女性血红蛋白≤110 g/L；⑦患有重度慢性胃肠道疾病，处于营养不良，饥饿或衰弱状态；⑧肾上腺功能障碍；⑨习惯性的重度饮酒者；⑩增殖型糖尿病视网膜病变：在筛选访视前6个月内经手术或激光治疗的活动性增殖型糖尿病视网膜病变或黄斑病变，或计划在研究期间手术治疗(包括激光治疗)的其他不稳定性视网膜病变；近5年内罹患需要治疗的恶性肿瘤；存在严重精神疾病或语言障碍，不愿意或不能充分理解合作；妊娠或哺乳期女性；因任何疾病正接受系统性糖皮质激素治疗(口服和静脉注射)；已知对医用级黏胶过敏；研究者认为受试者存在不适合参加本试验的其他重要疾病。

2.3 实验设计 将合格的受试者按1∶1的比例随机分到IGlar (第一阶段)/IDeg(第二阶段)组和IDeg(第一阶段)/IGlar (第二阶段)组。IGlar (第一阶段)/IDeg(第二阶段)组第二个治疗期基础胰岛素由IGlar更换为IDeg，IDeg(第一阶段)/IGlar (第二阶段)组第二个治疗期基础胰岛素由IDeg更换为IGlar，每个治疗期持续2周。每个治疗期前2周是对患者进行胰岛素剂量调整和确定治疗方案的磨合期和洗脱期，在此期间受试者仍使用研究前的治疗方案(基础胰岛素为IGlar)。在整个试验期间，参与者经过指导后进行自我血糖监测，4次/d(早、午、晚餐前及睡前)。每个治疗期间受试者接受 FGM系统评估血糖变化情况。研究人员将FGM设备置于受试者上臂外侧，FGM每15分钟测量和记录平均间质液体葡萄糖值。在研究结束之前，FGM的数据对参与者是不可见的。每个治疗期的最后一周为数据收集阶段。

在每个治疗期间，受试者将被指导在一天的同一时间注射基础胰岛素。受试者根据主治医师的指导或自己的判断进行胰岛素剂量调整，以达到目标血糖水平(FPG 3.9～7.8 mmol/L)。在试验期间，每个受试者使用的餐时胰岛素种类无改变，仅调整了胰岛素剂量。早、午、晚餐前及睡前的目标血糖水平为低于7.8 mmol/L，但高于3.9 mmol/L。试验开始之前对每个受试者进行生活方式和运动饮食的指导，确保试验期间尽可能相似的生活方式。试验结束后所有受试者对IDeg和IGlar控制血糖效果的满意度进行评分(0～10分)。

2.4 实验观察指标 全部患者通过前后交叉对照，使用IDeg的患者数据信息称为德谷组，使用IGlar的患者数据信息称甘精组。

研究的主要终点是GV指标，包括葡萄糖在目标范围内(3.9～10 mmol/L)的时间百分比(Time in range，TIR)、24 h平均血糖水平(Mean blood glucose，MBG)、24 h血糖水平的标准差(Standard deviation，SD)、血糖波动的平均幅度(Mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波动幅度(Large amplitude glucose excusion，LAGE)、日间血糖平均绝对差(Mean of daily differences，MODD)、J系数(J-index)及1、4、6 h连续重叠净血糖作用(Continuous overlapping net glycemic action，CONGA)。

次要终点指标：①高血糖指标：葡萄糖高于目标范围(≥10.0 mmol/L、≥11.1 mmol/L及≥13.9 mmol/L)时间百分比(Time Above Range，TAR)；②空腹血糖变异性：空腹血糖标准差(FPG-SD)、空腹血糖变异系数(FPG-CV)；③低血糖指标：葡萄糖低于目标范围(≤3.9 mmol/L、≤2.8 mmol/L)时间百分比(Time Below Range，TBR)、夜间低血糖(≤3.9 mmol/L、≤2.8 mmol/L)的持续时间，夜间时间为0∶00至5∶59；④受试者满意度评分(0～10分)。

根据受试者空腹C肽水平及混合餐耐受实验刺激后C肽水平，将受试者分为2个亚组，一组为空腹C肽及混合餐耐受实验刺激后C肽水平≥0.2 nmol/L，另一组为空腹C肽及混合餐耐受实验刺激后C肽水平均<0.2 nmol/L。比较2个亚组中受试者使用IDeg与IGlar后GV指标。

3 结果

3.1 一般资料 本研究纳入16例受试者(男7例，女9例)。基线时，受试者的平均年龄为42.4岁，BMI平均为21.2 kg/m2，腰围平均为78.6 cm，臀围平均为94.8 cm，HbAlc平均为9.3%，体重平均为60.2 kg，糖尿病病程平均为7.7年，12.5%的受试者有糖尿病视网膜病变，12.5%的受试者有糖尿病周围神经病变，25%的受试者有糖尿病家族史。C肽亚组患者的人口学统计和临床资料见表1。两组之间的基线特征差异无统计学意义。

表1 C肽亚组患者的基线特征

3.2 德谷组和甘精组的组间FGM血糖变异性及高血糖指标的比较 如表2所示，德谷组与甘精组的TIR差异无统计学意义(P=0.990)；德谷组的MBG、MAGE、SDBG、LAGE、MODD、J-index、CONGA1、CONGA4、CONGA6均低于甘精组，但差异无统计学意义(P>0.05)。在降糖效果上，两种胰岛素类似物间TAR差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 德谷组和甘精组的FGM监测结果比较

IDeg与IGlar在每个时间间隔的降糖效果差异无统计学意义(P>0.05)，但IDeg在4～18 h降糖效果优于IGlar，尤其在8～16 h降糖效果明显。见图1。

图1 每2小时平均血糖水平差异的组间比较

3.3 德谷组和甘精组空腹血糖变异性比较 分别用FPG-SD和CV代表空腹血糖变异性，评价2种胰岛素类似物的长期GV，如图2所示，德谷组的FPG-SD及FPG-CV均低于甘精组,差异有统计学意义(P<0.05)。

3.4 德谷组和甘精组低血糖特点比较 如表3所示，TBR在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)，并且2种胰岛素类似物的夜间低血糖(≤3.9 mmol/L)的持续时间也是相似的(P=0.838)。甘精组未出现夜间低血糖(≤2.8 mmol/L)，两组间的差异无统计学意义(P=0.564)。两组均未发生严重低血糖事件。

图2 德谷组与甘精组空腹血糖变异性的组间比较

3.5 德谷组和甘精组受试者满意度评分比较 IDeg的受试者满意度为(8.25±0.91)分，IGlar的受试者满意度为(7.66±0.60)分，两组间差异具有统计学意义(P=0.035)

3.6 C肽<0.2 nmol/L组和C肽≥0.2 nmol/L组中德谷亚组和甘精亚组GV的比较 如表4所示，C肽<0.2 nmol/L组的受试者分别使用2种胰岛素类似物，MAGE的差异具有统计学意义[IDeg (5.5±2.1) mmol/Lvs.IGlar (8.3±2.8) mmol/L，P=0.037]，其他GV指标差异无统计学意义(P>0.05)。但在C肽≥0.2 nmol/L组受试者中使用2种胰岛素类似物对于血糖变异性的影响不显著(P>0.05)。

4 讨论

本研究应用FGM系统比较了在T1DM患者中IDeg和IGlar在GV方面的差异。结果显示，在中国北方T1DM患者中，对于急性血糖波动的控制，IDeg并非劣效于IGlar，但是IDeg与IGlar相比，长期GV显著降低。并且，在胰岛B细胞无应答的患者中，德谷组的MAGE显著低于甘精组。本研究并未严格规定饮食及运动，在交叉前后收集数据时受试者的生活方式可能会有不同，但是本研究旨在探讨在常规临床治疗中2种胰岛素对血糖变异性的影响。

表4 在C肽<0.2 nmol/L组和C肽≥0.2 nmol/L组中德谷亚组和甘精亚组血糖变异性的组间比较

有报道，T1DM的发病率受到寒冷气候、紫外线照射、病毒分布差异的影响，与纬度呈正相关，北方是中国T1DM发病率较高的地方之一[18]。本研究采用FGM系统全天监测血糖，FGM系统通过传感器监测组织间液的葡萄糖浓度，最长可佩戴14 d，可以全面地评价受试者血糖波动情况，具有发现隐匿性高、低血糖的优点，使研究结果更具有准确性[19]。

本研究显示，IDeg的日内血糖变异性指标SD、MAGE、CONGA和日间血糖变异性MOOD、LAGE、J-系数与IGlar无明显差异，这与之前的几项研究使用CGMs评估IDeg与IGlar的血糖变异性的结果相一致。日本一项小型随机交叉研究表明，IDeg在血糖变异性及血糖控制方面均非劣效于IGlar[20]。Galasso等[21]发现，将2次/d的IGlar转为1次/d的IDeg后，两者间血糖变异性无明显差异。Iga等[22]研究显示，IDeg的空腹组织间液葡萄糖CV有所改善，但MAGE及J-系数在2种胰岛素类似物间无明显差异。

Christensen等[23]的研究证实，低水平C肽会导致较高的血糖波动和低血糖发生率。胰岛B细胞功能的保留有助于低血糖患者较快地恢复和改善运动后的血糖控制[24]。胰岛B细胞功能和血糖波动的机制是相互关联的，胰岛B细胞功能衰竭可导致餐后高血糖波动、频繁的葡萄糖偏移和持续的高血糖，而GV和持续性高血糖也会损害B细胞功能[25]。GV和胰岛B细胞功能的密切关系表明，可以通过降低GV来改善胰岛B细胞功能，使糖尿病患者获益。DCCT研究表明,C肽0.2 nmol/L是个有意义的截点，超过这个截点，患者可以获得很强的临床益处，刺激后C肽≥0.2 nmol/L的C肽应答者的HbA1c和血糖值明显更低，并且注射的胰岛素剂量明显低于C肽<0.2 nmol/L的无应答者[26]。本研究以0.2 nmol/L为截点，分为C肽≥0.2 nmol/L组和C肽<0.2 nmol/L组。在C肽<0.2 nmol/L组中，使用IDeg测量的MAGE明显低于甘精胰岛素。MAGE是评价短期日内血糖变异性的“金指标”[27]。其他评价GV的指标SD、MODD、LAGE、J-index、CONGA在2种胰岛素类似物间的差异虽没有统计学意义，但是IDeg整体GV指标均低于IGlar。在C肽≥0.2 nmol/L组，没有显示相似的结果。FGM系统分析结果显示，2个亚组的GV差异有统计学意义，说明C肽<0.2 nmol/L的患者更有可能受益于IDeg的药代学和药效动力学特点，减少血糖波动，改善胰岛B细胞功能，得到长期临床益处。

本研究显示，与IGlar相比，IDeg组的FPG-SD和FPG-CV均显著降低。因为本研究设定了目标血糖值，并且受试者根据主治医师的指导或自己的判断进行胰岛素剂量调整以达到目标血糖，所以两组间空腹血糖的平均水平相似。但是德谷组的空腹血糖变异性更小，鉴于空腹血糖受基础胰岛素的影响更大，导致这一结果可能的原因是IDeg的日间血糖变异性是IGlar的1/4[13]。SWITCH研究事后分析发现，与IGlar相比，IDeg在T1DM中FPG-SD降低了4%[28]。DEVOTE 2研究发现，空腹血糖变异性升高与严重低血糖和全因死亡率风险增加相关[29]。

本研究发现，2种胰岛素类似物的血糖达标率相当，但是IDeg组的TAR均低于IGlar，差异无统计学意义。两种胰岛素类似物24 h中每间隔2 h血糖平均值差异显示，IDeg在4～18 h降糖效果优于IGlar，尤其在8～16 h降糖效果明显。这些结果表明，当在睡前注射胰岛素时，IDeg在白天具有更强的降糖效果，可减少夜间低血糖的发生。研究结果还表明，患者对于德谷胰岛素控制血糖的效果满意度更高。

本研究结果显示，2种胰岛素类似物的总低血糖发生率与夜间低血糖发生率相似，均未发生严重低血糖事件，与SWITCH研究结果不一致[17]。SWITCH研究和本研究结果的差异可能是因为之前的研究使用的是自我血糖监测，而本研究使用的是FGM，可以发现更多的自我血糖监测时较难发现的无症状低血糖。因为无症状低血糖经常发生在老年患者和反复低血糖患者中，我们在评估低血糖发生率时，发现无症状低血糖是很重要的。另外本研究设立了血糖目标水平，患者为达到目标血糖值，可随时调整胰岛素剂量，造成短期血糖波动，可能会影响低血糖发生风险。

本研究存在一定的局限性：①试验研究周期较短；②本研究属开放标签研究，不能排除可能的偏差，且每一种胰岛素制剂的注射装置也不同；③在交换胰岛素制剂的前后，患者可能做出了一些特别的改变，包括治疗和饮食建议依从性的改变，或身体活动水平的改变，这些变化可以更好地反映现实生活中实际发生的情况。④本研究的样本量小，排除了任何确定的结论，需要招募更大的人群和进行更长时间的研究来证实这些发现。

5 结论

德谷胰岛素在控制T1DM短期血糖变异性方面非劣效于甘精胰岛素，尤其对于胰岛B细胞功能无应答的患者，其在降低血糖变异性方面优于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素在降低空腹血糖变异性方面疗效更佳。德谷胰岛素不仅具有与甘精胰岛素相似的血糖控制效果和安全性，还提高了患者的满意度，可能会改善T1DM患者基础胰岛素的依从性。需要注意的是，德谷胰岛素在美国、日本、欧盟等国家已经应用于T1DM的治疗，但是在我国还没有T1DM的适应证，临床医师需谨慎选择，避免超适应证用药。