PCSK9抑制剂不良反应信号的挖掘与评价

汪 静，郑淑芬，钟诗龙*

0 引言

Evolocumab和alirocumab作为创新的PCSK9抑制剂，通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体的结合，有效降低血脂异常患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[1-2]。然而，PCSK9抑制剂的上市时间较短，虽然上市前的临床研究证实了PCSK9的基本安全性，但因临床试验的规模小，用药疗程和观察时间有限，难以发现一些罕见的或迟发的不良反应(Adverse drug reaction，ADR)，且缺乏不良事件的真实世界数据。因此，利用真实世界数据对PCSK9抑制剂进行上市后的安全性再评价，可以弥补药物临床研究的不足，对临床用药安全具有重要意义。

为了评估药品上市后的安全性，美国食品药品监督管理局(FDA)通过自发呈报系统对药品进行不良反应监测，该系统由医疗保健专业人员、消费者以及药品生产企业提交到FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system，FAERS)中的不良事件和/或用药错误报告组成[3]。作为药物在真实世界中的安全性数据，该数据库被广泛用于药品不良事件监测和可疑ADR信号挖掘[4]。本研究基于FAERS数据库，通过国际常用的ADR信号挖掘方法，对PCSK9抑制剂evolocumab 和alirocumab进行不良信号的挖掘与评价，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 FAERS是FDA开展药品和治疗性生物制品上市后监测的重要工具，信息结构与ICH发布的国际安全报告指南一致。用药错误或不良事件的编码按照医学法规术语辞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology，MedDRA)的首选术语(Preferred terms，PT)进行。FAERS数据库对外公开，数据主要来源于美国，兼有其他国家上报的ADR报告，并按照季度更新。PCSK9抑制剂是在2015年全球首次上市，因此从FAERS数据库中下载2015年第1季度至2020年第3季度(最新更新)的相关不良反应报告进行数据挖掘。

1.2 数据提取与筛选 采用专用于本数据库药物警戒数据提取和挖掘分析的Open Vigil 2.1工具(http://h2876314.stratoserver.net:8080/OV2/search/)检索FAERS数据库并提取数据，提取效率高且准确。检索使用的药物名称为“evolocumab”和“alirocumab”，去掉编号重复的报告后，再剔除非药物和药物名称不明确的报告，得到以这两种PCSK9抑制剂为首要怀疑药物的不良反应报告。查询不良反应报告中包含的人口统计学特征，按照上报数量、患者年龄、上报年份、严重不良事件进行分类统计，作为本研究的基本资料。

1.3 信号挖掘 国内外目前尚无严格统一的ADR信号挖掘标准，国际上主要采用的ADR信号检测方法是比值失衡测量法。本研究采用比值失衡测量法中的比例报告比值比法(Proportional reporting ratio，PRR)和报告比值比法(Reporting odds ratio，ROR)进行不良反应的信号挖掘。计算ADR信号所需的方法见表1。本研究采用的警戒信号检测标准：①PT>3;②ROR 95%CI下限>2；③PRR 95%CI下限>2，若满足①、② 2个有效信号生成条件，则生成1个ROR信号，同理满足①、③ 2个有效信号生成条件，则生成1个PRR信号。ROR和PRR法确认的ADR信号可以提示药物与相应的不良反应具有统计学关联，ADR信号值越大,提示意义也越大。

表1 比值失衡法四格表

1.4 PCSK9抑制剂的不良反应信号整合 为了提高本研究挖掘出的ADR信号的准确度和可信度，根据警戒信号检测标准纳入ROR法和PRR法两者共同判定为ADR的信号。纳入的ADR对照MedDRA辞典，将各PT信号归类到系统器官分类(System organ classes，SOC)中，得到PCSK9抑制剂按照系统器官分类的ADR信号。

2 结果

2.1 不良事件报告基本情况 在FAERS数据库系统中2015年第1季度至2020年第3季度共上报ADR报告9 373 236份。检索关键词后提取的数据经过清洗，得到共83 622份PCSK9抑制剂的ADR报告。其中包含71 022份以evolocumab为主要怀疑药物和12 600份以alirocumab为主要怀疑药物的不良反应报告。男性多于女性，一半以上的ADR报告来源于50岁以上的中老年人。系统中PCSK9抑制剂的ADR报告主要由美国上报，并且2018年度上报例数达到53.31%。PCSK9抑制剂上报的不良反应多为轻症，严重不良事件以住院时间延长为主，死亡占比不到1%。见表2。

2.2 PCSK9抑制剂ADR信号器官/系统分布情况 通过ROR法和PRR法对纳入的不良反应报告进行挖掘，得到195个evolocumab的警戒信号和158个alirocumab的警戒信号。由图1可见，两药的ADR信号共涉及21个SOC，其中全身性疾病及给药部位的ADR信号数位居第一，主要临床表现为注射部位出现瘀伤、出血、红斑、硬结以及疼痛等不良反应。各项检查指标异常的ADR信号数量位居第2位，主要集中在各类脂质水平的升高或者降低，使用evolocumab后还会出现胰岛素水平异常、糖化血红蛋白和甲状腺激素水平升高情况，而alirocumab使用后在少数患者体内检测到中和抗体。呼吸系统、骨骼肌肉及结缔组织的损伤也较多，主要表现为流鼻涕、咽喉痛、呼吸道堵塞、上呼吸道感染、背疼、肌肉痉挛和肌肉骨骼痛等。其余器官/系统的ADR信号较少。胃肠道、感染以及心脑血管损伤的相关ADR信号较少，说明PCSK9抑制剂出现能危及生命的严重不良反应较少。

此次挖掘出的ADR信号基本与该类药物的说明书一致，证明本研究的方法和结果是准确可靠的，但仍有一些PCSK9抑制剂相关的重点ADR信号较为特异，需要临床工作者多加关注。因此，本研究将各系统中频发或严重的ADR信号进行重点展示，见表3。两药相比，alirocumab更加安全，avolocumab的ADR信号数量更多，比aliroc-umab涉及的SOC也多，因此在使用evolocumab时，要对神经系统疾病、精神类疾病、心功能以及眼器官等相关的不良反应进行关注。此外，因使用方法错误、装置泄露和设备问题等导致的不良反应的上报例数所占比例超过10%，所以产品本身的问题也需要重点关注。因PCSK9抑制剂的使用依托预充式自动注射器和注射笔，通常是由患者自我皮下注射给药，所以使用方法和储存方法都需要医护人员对患者进行正确的指导，方可避免此类不良反应的发生。

表2 PCSK9抑制剂ADR报告的基本情况

图1 Evolocumab和Alirocumab不良反应信号SOC分布情况

表3 ADR信号分布

3 讨论

本研究通过ROR法和PRR法挖掘PCSK9抑制剂的不良反应信号，在83 622份ADR报告中，发现该类药物最为频发的是注射部位的各种不良反应，其次是导致各项检查指标异常、呼吸系统和骨骼肌肉及结缔组织损伤。另外，产品的设备问题、使用方法和保存方法等相关不良反应上报数量最多。这些结果提示PCSK9抑制剂在临床使用过程中，应当重点关注给药部位病变，各项检查指标的异常浮动应作为临床ADR信号，便于医护人员发现不良反应并及时进行转归处理。同时要加强患者的用药教育，尤其是针对产品的使用和保存方法要对患者进行重点教育，以提高PCSK9抑制剂的临床使用获益。

从2015年上市到2020年，PCSK9抑制剂相关的ADR报告持续增加，并在2018年达到峰值，ADR报告的增加可能与PCSK9抑制剂的使用增加有关。PCSK9是一种分泌蛋白，在肝脏中大量表达，在肾脏、肠道、胰腺和中枢神经系统也存在一定表达[5]。长期使用PCSK9抑制剂会对不同器官与系统产生生理或病理作用[6]，因此需要关注其上市后的长期安全性。

PCSK9抑制剂的给药方式是皮下注射，本研究所得注射部位的ADR信号包括注射部位疼痛、瘀伤、过敏、硬结和出血等，上报例数多，信号较强。此外，还有全身性的荨麻疹和皮肤瘙痒等皮肤及皮下组织损伤的ADR信号。在临床使用中，这些不良反应虽然可以通过更换注射部位的方式来减轻，一般不作为停药的主要原因，但仍提示对于既往有皮肤疾病史和过敏史的患者在使用过程中需警惕。呼吸系统的ADR信号包括流鼻涕、咽喉痛、呼吸道堵塞、过敏性支气管炎等，流感样症状也上报较多。单克隆抗体对免疫系统的影响可以从免疫抑制到免疫刺激[7]。细胞因子介导的a型免疫应答可能是单克隆抗体相关的常见ADR发生的主要机制[8]，免疫应答增加了血管的通透性，使鼻黏膜黏液分泌增加，出现上述流鼻涕和流感样症状等。另外，肌痛也是PCSK9抑制剂使用中常见的不良反应，但目前导致肌痛的机制尚不明确，若出现肌痛则需要停药，以避免更严重的后果。

PCSK9抑制剂对内分泌系统的影响主要体现在使血脂水平异常升高或降低，在临床试验阶段并未发现新发糖尿病，无中和抗体产生[9]，但经真实世界数据挖掘，发现PCSK9抑制剂会低概率造成糖化血红蛋白增加及胰岛素水平异常，并且有极少量人会产生中和抗体。一项孟德尔随机化研究表明，PCSK9基因的遗传变异(效果等同PCSK9被抑制)与LDL-C浓度和2型糖尿病风险增加相关[10]，并且还与较高的空腹血糖、体重和腰臀比相关。动物实验发现，PCSK9缺陷小鼠的胰岛形态异常并有炎症和早期凋亡的迹象，小鼠表现出慢性高血糖和糖耐量受损[11]。这些研究提示，PCSK9和胰岛素稳态之间存在某种联系，当PCSK9被抑制可能会轻微增加糖尿病发病风险。PCSK9抑制剂能使血脂水平异常降低，有研究指出，极低水平LDL-C会有潜在的溶血性贫血风险[12]。因此，临床上应该注意检测患者血脂和血糖的变化，客观评估患者的用药风险。

PCSK9抑制剂作为最强效的降低LDL-C的药物，已有明确的心血管保护作用，能预防心血管疾病事件并降低死亡率[13-14]。一项平均随访2.2年的临床试验发现，evolocumab联合高强度他汀类药物能显著减少心血管主要终点事件的发生[15]。本研究结果显示，少数患者出现高动能心脏综合征、急性心血管事件及支架内再狭窄等不良反应。早期研究表明，高动能心脏综合征可能与高血压前期和遗传有关[16]，因此我们猜测这部分患者可能存在高血压合并症。临床研究发现，PCSK9抑制剂降低血脂的幅度与基线有关[17]，因此我们认为其他心血管事件的发生可能与患者血脂的基线水平以及药物疗效有关系。

本研究挖掘的PCSK9抑制剂ADR信号大部分都是轻微的，并且除了头痛外，很少有神经认知相关的不良反应。但另一项欧洲药物警戒数据库的检测结果发现，此类药物比他汀类药物的神经系统不良反应更多[18]。考虑到大部分患者是中老年人，具有合并症和伴随用药，同时使用多种药物可能会增加ADR的发生，这可能也是药物相互作用的结果，因此不能明确PCSK9抑制剂对神经和认知功能障碍是否有直接作用。总之，治疗性抑制PCSK9可能没有临床相关的不良神经认知后果，但仍需要长期的随访研究才能得出最终结论。

PCSK9抑制剂的有效性和安全性一直被广泛关注，但缺乏大规模的真实世界数据来对不良反应进行系统阐述。本研究以FAERS数据库中的真实世界数据为基础进行研究，优点是覆盖人群广，样本数量多，采用两种方法创新性地挖掘并整合PCSK9抑制剂的ADR信号，所得结果作为相互验证，可以减少偏倚并提高研究结果的准确性和可靠性。本研究同时也具有一定的局限性，报告不够完整造成部分数据缺失，报告用语不规范导致少部分不良反应与MedDRA辞典中的术语存在差异，并且该数据库中的大部分患者是美国人，与中国人群可能会存在种族差异。总之，PCSK9抑制剂的长期安全性需要更大规模、更长时间及更多的用药人群去进一步验证，并且应当把种族差异也考虑在内，以期为临床安全使用药物提供更多临床依据。