亮丙瑞林微球缓释剂两种给药方案在中枢性性早熟女童治疗中的疗效分析

胡华燕，但扬华，黎娟娟，黄淑萍，刘燕清

（九江市妇幼保健院儿科，江西 九江 332000）

随着我国经济水平的发展，人民生活水平不断提高，环境雌激素影响较大，导致性早熟发生率不断升高。中枢性性早熟是指以下丘脑性腺轴提前启动的情况，可造成性征提前显示，女孩中枢性性早熟主要的表现是月经初潮提前、阴毛早现、乳房早现等。由于女童年龄较小，心智尚未成熟，极易发生烦躁、冲动、不合群、焦虑等严重心理问题，甚至出现早恋、早育情况，不利于身心健康。性激素的过早暴露，可导致骨龄增加，最终损害成年终身高，进而影响成年后的择偶与就业[1]。因而，如何治疗中枢性性早熟一直是儿科内分泌医生研究的课题。亮丙瑞林[促性腺激素释放激素（GnRHa）]是治疗中枢性性早熟最有效的药物之一，但中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》GnRHa治疗方案中[2]，关于其用药剂量和用药方案，目前尚缺乏统一标准。基于此，本研究旨在探讨采用亮丙瑞林微球缓释剂两种给药方案在中枢性性早熟女童治疗中的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014 至2020年于本院确诊并接受至少6 个月治疗的68 例中枢性性早熟女童作为研究对象，根据女童体质量分为研究组（体质量＜30 kg）和参照组（体质量≥30 kg），各34例。研究组平均年龄（6.57±0.87）岁；参照组平均年龄（8.53±1.79）岁。患者家属对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审核批准。

纳入标准：①参考中华医学会儿科分会内分泌代谢学组2007年《中枢性性早熟诊治指南》及2015年中枢性性早熟诊断与治疗共识[3]中相关诊断标准；②线性生长速率高于正常儿童；③第二性征提前出现：女童8岁前出现第二性征，表现为乳房结节，10岁前月经初潮；④性腺增大：盆腔B 超显示子宫，卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡；⑤HPGA功能启动，血清促性腺激素和性激素达青春期水平；⑥骨龄增速2年以上。排除标准：①颅内占位性疾病；②性腺、肾上腺疾病；③非GnRHa依赖性性早熟；④医源性或外源性甾体类激素接触引起的性早熟。

1.2 方法 两组均进行体格检查，详细记录体质量、身高（专人在同一个测量工具同一个时间段连续测量3次，取平均值）等，检查外阴（根据Turner分期进行记录）及乳房发育情况，左手X线正位摄片（GP图法）了解骨龄，B 超检查子宫、卵巢容积、卵泡直径。LHRH 激发试验，2.5 μg/kg 加2 ml NS 静推，用药前抽血查LH、FSH、E2，用药后30、60、90 min再分别抽血检查LH、FSH水平。LH＞5 U/L，LU/FSH＞0.6考虑性腺轴启动。

参照组给予亮丙瑞林（上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852）3.75 mg，每4 周皮下注射1次；研究组给予亮丙瑞林3.75 mg，连用3个月复查性轴得到控制后，延长给药时间，按3.75 mg/6 周皮下注射，观察6个月。

1.3 观察指标 ①临床疗效：根据雌激素水平、B超检查情况、性征变化等判定临床疗效。显效：乳房回缩，乳核消失，雌激素下降至青春期前水平，卵泡直径＜4 mm，卵泡个数＜6 个，卵巢容积＜1 ml，子宫长径＜2.5 m，骨龄无增速；有效：乳房乳核缩小，雌激素下降至青春期前水平，卵巢容积＜1 ml，卵泡个数＜6 个，子宫长径＜2 ml，骨龄有轻度增速，但未超过年龄增长速度；无效：性激素水平无变化，卵巢有增大情况，乳房无回缩，骨龄增速明显。总有效率=显效率+有效率。②雌性激素检测：每3 个月注射后30 min 采集静脉血3 ml 检查LH、FSH、E2水平。③B超检查情况：每3个月检查盆腔B超，比较卵巢容积、子宫容积及卵泡直径及个数。④生长指标：检测两组治疗前后的体质量、身高、骨龄（GP图谱）、生长速度及成熟度（BA/CA）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组显效24 例，有效10例，无效0例；参照物显效26例，有效8例，无效0例。两组治疗总有效率比较差异无统计学意义。

2.2 两组雌性激素水平比较 两组治疗前后FSH、LH及E2水平比较差异均无统计学意义，见表1。

表1 两组雌性激素水平比较（±s）

表1 两组雌性激素水平比较（±s）

注：FSH，卵泡刺激素；LH，促黄体素；E2，雌二醇

组别研究组（n=34）参照组（n=34）t值P值FSH（μl/ml）治疗前14.07±4.19 14.26±4.07 0.189 6 0.850 2治疗后5.07±2.61 5.05±2.37 0.033 0 0.973 7 LH（μl/ml）治疗前14.57±7.26 14.75±7.13 0.103 1 0.918 2治疗后4.79±2.63 4.72±2.75 0.107 2 0.914 9 E2（pg/ml）治疗前33.06±17.23 33.28±16.99 0.053 0 0.957 9治疗后15.82±10.28 15.78±9.12 0.016 9 0.986 5

2.3 两组B 超检查情况比较 两组治疗前及后卵巢容积、子宫容积及卵泡直径比较差异无统计学意义，见表2。

表2 两组B超检查情况比较（±s）

表2 两组B超检查情况比较（±s）

组别研究组（n=34）参照组（n=34）t值P值卵泡直径（mm）治疗前6.25±1.58 6.36±1.69 0.277 2 0.782 5治疗后4.12±2.26 4.11±2.63 0.016 8 0.986 6卵巢容积（ml）治疗前2.58±1.07 2.62±1.04 0.156 3 0.876 3治疗后1.53±0.89 1.52±0.87 0.046 8 0.962 8子宫容积（ml）治疗前3.08±1.13 3.15±1.17 0.250 9 0.802 6治疗后2.12±0.96 2.10±1.03 0.082 8 0.934 2

2.4 两组生长指标比较 两组治疗前后生长速度、骨龄控制情况、骨成熟度比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组生长指标比较（±s）

表3 两组生长指标比较（±s）

注：BA/CA，成熟度

生长指标骨龄（岁）生长速度（cm/6个月）BA/CA身高（cm）体质量（kg）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=34）9.18±0.53 8.71±0.47 4.27±0.68 2.27±0.47 1.39±0.26 1.22±0.09 126.52±3.16 130.26±3.64 23.47±2.86 24.72±2.79参照组（n=34）9.21±0.52 8.72±0.46 4.26±0.73 2.26±0.53 1.37±0.25 1.25±0.11 126.57±3.18 130.27±3.49 23.29±2.91 24.69±2.68 t值0.235 5 0.088 6 0.058 4 0.082 3 0.323 3 1.230 7 0.065 0 0.011 5 0.257 2 0.045 2 P值0.814 5 0.929 6 0.953 6 0.934 6 0.747 5 0.222 8 0.948 3 0.990 8 0.797 8 0.964 1

2.5 两组药物剂量和治疗费用比较 研究组药物剂量为（2.71±0.93）kg/d，参照物为（4.74±1.30）kg/d；研究组治疗费用为（5 437.26±462.26）元，参照物为（6 124.29±471.25）元。研究组平均药物剂量、治疗费用均低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

中枢性性早熟为常见的内分泌儿科疾病，自计划生育实施以来，我国独生子女人数不断增加，儿童过度补钙或饮食不节直接增加了的该疾病的发生率[4]。根据不完全抽样统计数据显示，我国儿童中约有15%存在中枢性性早熟情况，其中女童为男童的4～5 倍[5]。临床认为下丘脑促进雌性激素等分泌，从而造成中枢性性早熟，严重影响儿童正常的生长发育。

促性腺激素释放激素是国内外公认的治疗中枢性性早熟的标准治疗方案，其作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，减少LH、FSH和性激素分泌，从而控制性发育进程，延缓骨骼成熟[6]。亮丙瑞林缓释微球治疗剂量为30～180 μg/（kg·4周），甚至可以达350 μg/（kg·4 周）。因此，对于＜30 kg 女童，按照常规方案，80～100 μg/（kg·4周），每周用药量＜2.4～3 mg，存在药物浪费情况，而采用通常剂量3.75 mg，每4 周注射一次，性轴控制较好，但存在抑制过度导致生长速度受限，不利于身高的增长[7-9]。为了控制性轴，同时不抑制生长速度，使患儿在控制性发育的同时使身高获益，本研究尝试对于体质量＜30 kg 女童亮丙瑞林3.75 mg/4 周，连用3 个月复查性轴得到控制后，延长给药时间，按3.75 mg/6 周皮下注射，体质量＞30 kg 女童按常规治疗方案亮丙瑞林3.75 mg/4 周，结果发现，两组治疗效果差异无统计学意义，为进一步确定疗效，可扩大样本量进行研究。此外，本研究在有效治疗基础上延长治疗周期，可减少注射次数，对减轻患儿注射痛苦及家属经济负担和心理负担，具有积极意义。

综上所述，亮丙瑞林缓释剂能够有效控制中枢性性早熟女童的性腺发育，避免因性早熟导致心智不成熟情况，尤其对于体质量＜30 kg的女童延长给药时间，同样能控制性征、抑制雌激素分泌，子宫卵巢回缩，控制骨龄，减少身高受损。同时还可减少注射次数，减轻患儿注射痛苦及家属经济负担，社会效益较理想。