以耳部症状为首发的坏死性肉芽肿性血管炎一例

马晓凤 王海泉 夏得胜 王伟 王娜娜

坏死性肉芽肿性血管炎(Necrotizing granulomatous vasculiti, NGV)旧称韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis，WG),是一种病因未明的系统性血管炎，属于自身免疫系统疾病。病变主要累及小动脉、小静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常从鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，逐渐进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。该病男性略多于女性，发病年龄在5～91岁，40～50岁高发[1]，因其起病时临床表现多样，常被误诊，耽误治疗最佳时机。本文对山东省立医院呼吸与危重症医学科收治的1例以耳部症状为首发的坏死性肉芽肿性血管炎患者临床资料进行回顾性分析，了解其病例特点、病情发展、治疗过程并复习相关文献，以期能够更好地认识该疾病，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，45岁，因“右耳疼痛、听力下降1月余，咳血7天”于2019年7月7日入院。患者1月余前无明显诱因出现头痛、耳鸣伴右耳疼痛、听力下降，于耳鼻喉科门诊就诊，内镜检查诊断为：“外耳道炎(右)，中耳炎(右)” (图1)。予口服抗生素治疗(具体不详)，未见好转。6月下旬出现右侧鼻唇沟变浅，于当地医院行颞骨MRI示：右侧中耳乳突区异常信号，符合胆脂瘤MRI表现；右侧内耳、面神经异常信号并强化，符合Hunt综合征表现。7月4日出现咯血，约3～4 次，每次约1～2 ml，胸部CT示：双肺多发异常密度灶，考虑感染性病变；双肺门淋巴结增大(图2)。抗蛋白酶3抗体IgG>400 AU/ml；抗平滑肌抗体IgG 1.65 AU/ml；EB病毒核心抗原IgG 225AU/ml。7月7日入院体检：右侧眼睑下垂，右侧鼻唇沟变浅，右耳听力明显下降，右侧外耳道渗液，左耳听力轻度减退；双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。血常规：单核细胞百分比10.3%；肝功+血生化：谷丙转氨酶 68 U/L、谷氨酰转酞酶 96 U/L、谷氨酸脱氢酶12.6 U/L、唾液酸 999 mg/L、α1-抗胰蛋白酶207.0 mg/dl、白蛋白 36.9 g/L、球蛋白 34.5 g/L、白球比例 1.07；血沉51 mm/h；降钙素原正常。于耳鼻喉科取右侧下鼻甲略隆起处取组织，病理检查示：鼻粘膜急慢性炎伴糜烂，粘膜下淋巴细胞及小血管增生，血管炎，坏死不明显。免疫组化:CK(+),CD31(血管+),CD3(+),CD20(+),CD56(-),ki-67+(10%)。经过风湿免疫科、耳鼻喉科会诊，最终确诊为坏死性肉芽肿性血管炎。治疗方案为：口服甲强龙40 mg bid，环磷酰胺每三周口服一次，每次600 mg；7月14日甲强龙减量至60 mg qd；7月18日出院，改为口服醋酸泼尼松片50 mg qd。患者出院后于北京协和医院就诊，完善相关检查后(具体不详)，建议改为口服甲泼尼龙40 mg qd，1个月后复诊，患者未再出现头痛、咳血等，病情趋于稳定，遂嘱甲泼尼龙片开始减量，每周减4 mg,减至16 mg后，患者出现头晕、头胀。9月25日复查肝功生化血脂电泳：谷草转氨酶：12 U/L、唾液酸：778 mg/L、总蛋白61.1 g/L、白蛋白35.4 g/L、A1pha15.70%、A1pha 2：13.30%、补体C1q 153.00 mg/L；蛋白酶3 77.16 RU/ml，血常规，尿常规，凝血未见明显异常。调整治疗方案为：口服甲泼尼龙片32 mg qd、环磷酰胺每3周第1天、第2天口服1次，每次600 mg。10月16日鼻内窥镜示：右侧鼻腔黎氏区有一出血点，予以双极点凝血，中鼻道、下鼻道、嗅裂、鼻咽部均未见出血点。复查血管炎抗体系列：蛋白酶3为82.51 RU/ml(正常值0～20 RU/ml)。肝功能及血生化、凝血功能、血常规未见明显异常，继续治疗尚在随访中。胸部CT示肺部病灶正在逐步吸收(图3)。11月18日行无烟聚能灸[2]治疗，腹部十字灸与督灸(1+6号方)交替进行，治疗3次后，患者自觉饮食有味，睡眠质量提高，生活质量较前提高。

图1 患者耳内镜检查图片 右侧外耳道壁及鼓膜充血水肿

图2 患者治疗前肺部CT片 双肺见多发团片状、结节状高密度灶,边缘欠清,部分肺组织实变,内见充气支气管影,多数病灶周围见晕状磨玻璃密度影:增强扫描病灶呈中度不均匀强化。双肺病灶近肺门侧分布,大者截面大小约3.4 cm×2.8 cm。段及段以上支气管通畅。纵膈见多发小淋巴结,双肺门见增大淋巴结,增强扫描可见强化(2b) 图3 患者治疗后肺部CT 肺内结节吸收变化过程a、b.7月17日;c、d.8月9日;e、f.10月17日;d、f为增强扫描

2 讨论

坏死性肉芽肿性血管炎临床表现复杂多样，常表现为鼻和副鼻窦炎、肺部病变和进行性肾功能衰竭，还可累及关节、眼、耳、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统等；无肾脏受累者被称为局限性WG[1]。本病的诊断具有挑战性，是基于异常的临床、放射学、组织病理学的分析结果，主要基于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCAs)水平和其他免疫病理标记(免疫球蛋白A、冷球蛋白和抗基底膜抗体)；早期以某个系统、器官表现为主时，极易被误诊为其他疾病。NGV诊断时要与ANCA相关性血管炎中显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎相鉴别，NGV的特点是以鼻腔等上呼吸道受累为主要表现，最典型的特点是可以出现鞍鼻，实验室检查为PR3-ANCA以及ANCA抗体中的C-ANCA阳性。而显微镜下多血管炎常见的受累器官为肾脏、皮肤和肺等脏器，实验室检查为p-ANCA阳性、MPO-ANCA阳性，少部分患者会表现为C-ANCA阳性。嗜酸性肉芽肿性多血管炎主要特点是以过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞增多以及发热为特征，实验室检查为p-ANCA阳性，病理诊断最为准确。

本例以“耳痛、耳鸣、听力下降”为首发症状，就诊时耳鼻喉科耳内镜检查后诊断为中耳炎，口服抗炎药物治疗，效果不佳，病情持续发展，1个月后出现咯血，经进一步实验室检查发现符合1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准[3]，确诊NGV，属于局限性NGV。如果未经免疫组化检查，发现PR3阳性，则极易被继续误诊为中耳炎，延误治疗的最佳时机。患者在确诊后，行激素诱导治疗，病情平稳，激素减量过程中，出现病情反复，病变累及多处气管、咽部组织。研究报道[4]，经系统治疗后本病约75%的患者在3个月内缓解，90%的患者在6个月内缓解，然而，本病的复发率较高。目前该病的治疗主要是糖皮质激素联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤等。治疗分为诱导缓解、维持缓解以及控制复发三期，疗程不少于18周，循征医学显示[1]，环磷酰胺与糖皮质激素联合治疗疗效显著。该患者病情反复原因考虑为激素减量过快，遂后期激素加量，病情得以控制。若患者重新治疗，前期方案根据治疗指南[1]不变，病情稳定后激素缓慢减量，由先前的1周减4 mg，改为10天减4 mg，同时注意复查患者血常规、肝功生化、血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白等相关指标，个体化调整治疗方案。

此患者在治疗后期，采用无烟聚能灸辅助治疗，交替行腹部十字灸与督灸，以补益阳气，调整患者机体的状态。WHO的艾灸保健医疗报告指出[5]，艾灸可以促进机体的免疫功能，对各种细菌性疾病具有灭菌消炎效果，对感冒等病毒性疾患亦有效果；对神经性疾患，具有镇静效果；对自主神经系统血管运动有调整作用，令血液成分改善；对内分泌疾患及人体新陈代谢等都有明显的改善效果。

NGV如不经治疗, 预后很差, 病死率高达90%以上[6], 本例患者经激素治疗后，症状明显改善，后期加以艾灸疗法，生活质量显著提高，但其作用机制及临床效果需要进一步随访观察及实验室研究证实。临床上对于鼻部、耳部不明原因炎症及占位性病变，常规治疗无效者，应注意排查血管炎抗体系列，警惕NGV可能，以免延误诊断。