顽固性炎症性肠病的治疗进展

滕广勤

摘要：炎症性肠病作为临床常见免疫功能紊乱所致慢性顽固性胃肠道炎性疾病，常见为克罗恩病、溃疡性结肠炎，顽固性炎症性肠病伴有多种肠外表现，涉及消化系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼、肺及心脏等，会降低患者生活质量。当前针对顽固性炎症性肠病相关治疗作为改善临床症状，提高预后重要措施。本文基于临床文献研究基础上就其治疗情况如下分析，以期为后续学者深入探讨提供理论依据。

关键词：顽固性;炎症性肠病;治疗

【中图分类号】R516.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）06--01

炎症性肠病为一组累及肠道慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病。亚洲作为欠发达地区，过去认为是炎症性肠病发病率偏低地区，近些年来亚洲地区炎症性肠病发病率呈现上升趋势。调查结果显示[1]，中国作为亚洲炎症性肠病发病率最高国家，当前国内炎症性发病率发病率为3.44/10万。当前针对炎症性肠病病因、发病机制目前尚未完全清除，一般認为与多种因素相关联，包括环境、遗传、感染及免疫等[2]。当前炎症性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病，疾病特点为治愈难度大、复发率高，当前认为疾病与结肠癌发生相关联，溃疡性结肠炎被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一，受到医学界广泛关注。当前针对炎症性肠病治疗方式较多，包括药物治疗、手术治疗等[3]。本文就顽固性炎症性肠病治疗进展如下综述。

1.西医治疗

氨基水杨酸：氨基水杨酸常见为口服5-氨基水杨酸制剂，可用于轻度至中度活动性溃疡性结肠炎治疗中，最早用于类风湿关节炎患者中，临床应用过程中发现可缓解炎症性肠病患者症状。研究指出[4]，每日予以2.4g氨基水杨酸制剂口服治疗可有效安全治疗轻度或中度溃疡性结肠炎患者，且药物没有发现不良反应发生率。但当前研究指出[5]，5-氨基水杨酸制剂仅改善克罗恩病急性发作，针对小肠克罗恩病患者无显著作用。糖皮质激素：糖皮质激素应用于溃疡性结肠炎具有明显治疗作用，药物与细胞核内糖皮质激素受体相互作用，发挥调解免疫反应能力，上述受体能抑制黏附分子表达及炎症细胞向肠道运输。研究指出[6]，糖皮质激素应用于溃疡性结肠炎、克罗恩病中均发挥着显著成效，布地奈德、氢化可的松及强的松在治疗溃疡性结肠炎发挥一定成效。甲氨蝶呤：作为免疫性疾病、癌症免疫调节剂，在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病治疗中，甲氨蝶呤抑制几种参与叶酸代谢途径酶发挥治疗作用，高剂量甲氨蝶呤可抑制二氢叶酸还原酶，达到杀灭癌细胞、抑制癌细胞增殖作用，低剂量甲氨蝶呤抑制几种与炎症调控相关叶酸所依赖酶实现炎症性肠病治疗作用。托法替尼：作为一类口服JAK抑制剂，可广泛抑制JAK激活，但优先抑制JAK1和JAK3，可用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病治疗。托法替尼可抑制JAK/STAT信号通路激活，调节下游炎症因子产生并达到治疗自身免疫性疾病目的。

2.生物治疗

随着医学不断发展，新型生物制剂可应用于炎症性肠病治疗中，包括整合素抑制剂，包括那他珠单抗、维多珠单抗、白细胞介素等。肠道慢性炎症主要是由于淋巴细胞浸润肠道黏膜所致，T淋巴细胞从淋巴器官到肠道炎症部位转化是由趋化因子和选择素介导，T细胞表面整合素与内皮细胞表面配体黏附，最后进入肠道组织。整合素抑制剂选择性靶向归巢过程涉及黏附分子，防止肠道淋巴细胞浸润。那他珠单抗作为重组人源化单克隆抗体，抑制淋巴细胞的α4整合素并防止T细胞迁移至组织，减轻炎症过程。但药物治疗中不良反应包括头痛、输液反应等，但症状表现较轻。药物可导致进展性多灶性白质脑病，限制临床应用。维多珠单抗作为人源化单克隆抗体，通过靶向作用于肠道T细胞表面α4β7整合素，阻止与MAdCAM-1结合，选择性抑制淋巴细胞浸润至肠粘膜，减轻肠道炎症反应[7]。当前药物在诱导和维持炎症性肠病缓解方面有效。2014年维多珠单抗被批准用于中重度炎症性肠病治疗，其临床反应率为98.00%、缓解率为90.00%。Etrolizumab作为人源化单克隆抗体，可选择性结合整合素α4β7和αEβ7的β7亚基，防止其与MAdCAM-1和上皮细胞钙黏蛋白相互作用，并破坏白细胞迁移至肠道组织，减轻炎症[8]。同时药物具有良好安全性及耐受性，在I期、II期试验中，治疗组及对照组不良反应比例相当，严重不良事件少见[9]。

3.中医治疗

炎症性肠病作为一种需要长期治疗疾病，不仅仅需要辨证论治，仍需与疾病分期、分段相结合。活动期选择祛邪为主，缓解期则以补虚为要。治法方面活动期祛邪为主，治宜清热解毒利湿、祛腐化浊、护膜生肌，缓解期选择扶正为主，治疗上补虚益气健脾、和血宁血、养血止血。清热利湿作为疾病主要治则，贯穿于疾病始终。发作期选择苦参、蒲公类、连翘发挥清热解毒、消肿散结兼利湿，白头翁、马齿览清热解毒、凉血消肿祛瘀。白及、白蔹等药物止血祛腐、护膜生肌，槟榔、厚朴行气破痔、通腑降浊止痛。缓解期出现气血亏虚之证，选择人参、党参补气健脾，当归、三七和血宁血、化瘀止痛。病程日久伤阴者选择玄参、太子参清热滋阴生津，或以龟甲、鳖甲滋阴潜阳。中医外治疗法中，穴位贴敷在溃疡性结肠病中有记载，外敷法主要治疗虚寒痢，选择中药艾叶、吴茱萸、千姜等药物[10]。另患者多伴有结肠黏膜充血水肿、溃疡糜烂等病理改变，灌肠法可避免胃肠道吸收不良所致药效下降及药物对胃肠道刺激不良反应，直达病变所在，局部药物浓度较高、起效快等优点。

4.手术治疗

针对部分因并发症、药物治疗失败等因素需要接受外科手术治疗。克罗恩病针对手术病变肠管切除范围上，初期阶段为切除所有病变肠管，但术后肠道过短不满足正常营养吸收需求。20世纪80年代提出切缘的显微病变并非为复发的决定性因素，广泛切除没有必要且有潜在危害，建议宏观未受累的肠段限制性切除并建立吻合口。当前对吻合方式相关研究中，端端吻合、端侧吻合及侧侧吻合均不能理想预防术后复发。2011年提出系膜缘吻合方式，借由切割缝合器横切肠段并缝合两残端形成支撑，维持吻合口直径与尺寸，接着在两残端的对肠系膜缘纵向切开，并横向行近端-远端测-侧吻合。吻合方式因独特支撑结构隔开吻合口与肠系膜，避免始于肠系膜炎症影响吻合口，降低吻合口复发风险。而溃疡性结肠炎手术方式上常见为全结肠切除后直接行回肠肛管吻合术，后又将“Kock可控性储袋”与直肠黏膜切除术相结合，形成最初的全结直肠切除+回肠储袋肛管吻合术术式，直至现阶段，依然作为溃疡性结肠炎外科主要手段。术式可分为一次、二次或三次完成，经验丰富及腹腔条件良好者可一次实施，针对由危险因素推荐三七手术。当前择期手术多选择二期术式，目前国内外逐渐改良二期手术，实施结肠次全切除、闭合直肠残端埋入腹壁皮下，6～8个月后实施直肠切除、储袋制作及无回肠造口的回肠储袋肛管吻合术，可有效降低术后吻合口瘘发生率。

5.小结

炎症性肠病发病因素包括免疫机制、环境、饮食等多个方面相关联，当前疾病特点为复发率高，当前临床治疗上多选择药物治疗，常见为氨基水杨酸盐、糖皮质激素以及免疫调节剂等，随着生物制剂及中医学不断发展，同样被用于炎症性肠病治疗中发挥着显著成效。针对部分效果控制欠佳患者，可选择手术治疗。当前对临床医师而言，需依據患者特点合理选择治疗方案，最大程度控制疾病进展，改善预后。

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