冠心宁方联合常规西药对系统性红斑狼疮患者左心功能的影响

杨科朋 张喜召 王新昌 周东海 王伟杰 张芹

[摘要] 目的 探討冠心宁方联用常规西药对系统性红斑狼疮（SLE）患者左心功能的影响，评价其用于SLE合并心血管损害中的临床疗效及安全性。方法 选取浙江中医药大学附属第二医院风湿免疫科2019年1月至2020年6月的SLE合并心血管损害的患者56例，随机分为两组，对照组、治疗组各28例，对照组给予泼尼松片及硫酸羟氯喹片治疗，治疗组在对照组治疗措施基础上加用冠心宁方煎剂，经6周治疗，对比两组治疗效果、心功能指标及症状体征改善情况以及不良反应发生情况。结果 经治疗，治疗组总有效率为89.28%（25/28），明显高于对照组总有效率71.43%（20/28），差异有统计学意义（P<0.01），且两组均未发生与药物治疗相关的不良反应;两组各项心功能指标水平、心脏症状体征、SLEDAI评分较给药前均有所改善，且治疗组改善效果更加显著（P<0.05）。结论 冠心宁方联用常规西药可改善SLE合并心血管损害患者的症状及体征，改善左心功能，具有一定的临床应用价值。

[关键词] 冠心宁;系统性红斑狼疮;心血管;左心功能

[中图分类号] R593.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）04-0112-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Guanxinning prescription combined with conventional western medicine on left ventricular function in patients with SLE， and to evaluate its clinical efficacy and safety in SLE with cardiovascular damage. Methods A total of 56 SLE patients with cardiovascular damage were selected from the Department of Rheumatology and Immunology of the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University from January 2019 to June 2020 and randomly divided into two groups， with 28 patients in the control group and 28 patients in the treatment group. The control group was treated with prednisone tablets and hydroxychloroquine sulfate tablets， and the treatment group was treated with Guanxinning Decoction on the basis of the treatment measures of the control group. After 6 weeks of treatment， the therapeutic effect， improvement of cardiac function indexes， symptoms and signs， and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the total effective rate of the treatment group was 89.28%（25/28）， which was significantly higher than 71.43%（20/28）of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. No adverse reactions related to drug therapy were observed in the two groups. The levels of cardiac function indexes， cardiac symptoms and signs， and the SLEDAI score in both groups were improved compared with those before administration， and the improvement effect in the treatment group was more significant（P<0.05）. Conclusion Guanxinning prescription combined with conventional western medicine can improve the symptoms and signs of SLE patients with cardiovascular damage， improve left ventricular function， and has certain clinical application value.

[Key words] Guanxinning prescription; Systemic lupus erythematosus; Cardiovascular; Left ventricular function

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）是一种临床表现复杂、全身多脏器受累的自身免疫性疾病，常累及包括冠状动脉、心包、心肌、心内膜在内的心血管系统。近年来，SLE心血管损害逐渐受到国内外学者的关注，研究发现，SLE患者心血管疾病发病率较普通人群增加50倍[1]。随着诊疗水平的提升，SLE本身及感染引起的死亡率较30年前有所下降，但心血管疾病相關的死亡率并无明显改善[2-5]。我国医学认为“虚、毒、瘀”为SLE的基本病机，治疗上本团队运用解毒祛瘀滋阴方在临床上取得显著的临床疗效。冠心宁片具有活血养心通脉功效，能降低血清炎症指标、减少冠脉损伤的作用。因此，针对SLE心肌损伤，研究以冠心宁片组方为基本方，联合解毒祛瘀滋阴方，拟定了冠心宁方，初步观察其对SLE并发心血管损害患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年6月浙江中医药大学附属第二医院风湿免疫科的SLE合并心血管损害患者56例，随机分为治疗组和对照组，每组各28例，对照组按SLE常规西药方案，治疗组在此基础上加用冠心宁方。其中对照组男1例，女27例;年龄29～60岁，平均（34.50±8.60）岁，病程1～25年，平均（8.73±2.27）年;治疗组男0例，女28例;年龄28～60岁，平均（35.50±8.60）岁，病程1～26年，平均（9.73±3.17）年。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.1.1纳入标准  ①符合欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会联合提出的2019年SLE分类诊断标准者[6];②通过常规心电图、磁共振、超声心动图、胸部平片等相关检查，发现有心包积液、心肌纤维化、心脏瓣膜病变、ST-T段改变表现者;③年龄18～60周岁者。本研究经医院医学伦理委员会批准执行（审批号：2020-KL-017-01），患者对本研究知情且同意。

1.1.2 排除标准  ①女性在妊娠期或哺乳期，或意向妊娠的妇女;②合并其他结缔组织病、风湿性疾病者;③合并有其他各系统严重疾病者;④目前有外伤、传染病、感染者;⑤精神病患者或法律上的残疾者;⑥已知对本药组成成分过敏者;⑦研究者判断不宜参加试验者;⑧近1个月内参加过其他临床试验者。

1.1.3 剔除标准  ①无任何检测记录者;②误诊者;③使用某种禁用的药物，以致无法评价疗效者。

1.1.4 中止标准  ①不能有效保证受试者安全;②未按照规定时限报告严重不良事件;③出现过敏反应等药物不良反应;④研究过程中弄虚作假;⑤其他违反临床试验质量管理规范。

1.2 方法

两组患者在研究期间维持原有一般常规西药等基础治疗方案。

1.2.1 对照组  醋酸泼尼松片（天津力生制药股份有限公司，规格：5 mg/片，100 片/瓶）≤1 mg/（kg·d），最大剂量40 mg/d，早餐后顿服;口服硫酸羟氯喹片≤0.2 g bid（上海上药中西制药有限公司，规格：0.1 g/片）。

1.2.2 治疗组  在对照组治疗措施基础上加用冠心宁方煎剂，主要成分为丹参30 g，川芎15 g，青蒿12 g，生地15 g，牡丹皮10 g，蛇舌草30 g（浙江中医药大学附属第二医院制剂室提供），200 ml/次，2次/d，2周为1个疗程，连服3个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 心脏功能测定  常规检查心电图，然后采用GE-VIVID7超声诊断仪。测量心功能各参数指标：左心房内径（end diastolic diameter of left atrium， LADd）、左心室舒张末期内径（end diastolic diameter of left ventricle， LVDd）、射血分数（left ventricular ejection fraction， EF%）。各参考指标由不同操作者连续测量2次，取平均值。

1.3.2 心脏相关症状、体征评分标准  由专业人员依据《中药新药临床研究指导原则》中的标准[7]，依据评分表由风湿免疫科医师和心血管内科医师共同判定。

1.3.3 系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI）评分[8]      采用SLEDAI评分法评估SLE疾病活动度。

1.3.4 疗效评定[7]  显效：治疗后心功能等级较治疗前改善2级或者能够达到I级;有效：心功能改善1级但是未能达到心功能I级标准，临床症状、体征以及各项检查结果有所改善;无效：心功能未见有改善或者病情恶化。

1.3.5不良反应观察  研究中观察的不良反应主要包括胃肠道症状、中枢神经系统症状、皮肤反应、血液学反应及其他症状。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，当临床患者的资料呈现明显的偏态分布时，分别以中位数、四分位间距来描述计量资料的集中趋势以及离散趋势。计数资料采用[n（%）]表示，对于连续变量比较采用Mann-Whitney U检验或Wilcoxon秩和检验。均采用双侧检验，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心功能比较

治疗前，两组各项心功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组各项心功能指标水平较给药前有所改善，且治疗组改善效果更加显著（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者心脏相关症状、体征积分比较

治疗前，两组间心悸、胸闷、呼吸困难等量化评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组以上各指标较给药前有所改善，且治疗组改善效果更加显著（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者SLEDAI评分比较

对照组治疗前SLEDAI评分为（12.56±2.63）分，治疗后为（8.65±2.72）分;治疗组治疗前SLEDAI评分为（12.48±2.28）分，治療后为（6.77±1.42）分。治疗前两组间SLEDAI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，对照组SLEDAI评分较给药前均有减低趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组SLEDAI评分显著减低（P<0.05）。

2.4 两组临床疗效观察比较

对照组总有效率为71.43%，治疗组总有效率为89.28%，差异有统计学意义（P<0.01）。

2.5 两组不良反应发生事件

研究期间，两组均未发生与药物相关的不良反应事件。

3 讨论

中医学将 SLE 归属于“阴阳毒”“红蝴蝶疮”“痹病”等范畴，其临床表现复杂。研究者所在团队多年前即已开始中西医结合防治SLE的临床与基础研究，认为该病的病机以肝肾阴虚为本，毒、热、瘀标，治疗当予解毒祛瘀滋阴[9]。前期研究发现[10]，解毒祛瘀滋阴法联合西药常规治疗，可降低系统性红斑狼疮的活动性，改善患者临床症状及体征，且安全性高;临床及实验研究显示使用解毒祛瘀滋阴法可以显著改善SLE患者血流动力学指标、改善活动期炎症指标、提高患者生存质量、与激素联用发挥增效减毒的作用[9-12]。青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草是解毒祛瘀滋阴法中常用的代表性药物，四药合用可滋养肾阴，清热解毒，活血化瘀。心为火脏，主血脉，热入营血，与毒邪相附，易伤及心脉，火热内灼，伤及心阴，易生瘀血，同时激素的使用又会导致血液的高凝状态而生瘀，血瘀气滞，心脉阻滞，则可表现为胸闷、心悸、胸痛等心系症状，因此瘀血、热毒、阴虚是SLE和心系疾病的共有病机。我们认为在清热解毒、祛瘀滋阴的SLE治法基础上，加重活血祛瘀药的使用，是治疗SLE心血管损害的重要方法。

冠心宁方为中药五类新药，由丹参和川芎组成的复方制剂，具有凉血化瘀、通脉养心之功效，契合 SLE 和心系疾病的共有病机，临床研究报道其能降低血清炎症指标、减少冠脉损伤[13-15]，故选用作SLE合并心系疾病的治疗底方。其组分丹参和川芎均是常用的活血药。两药合用，共奏活血化瘀、通脉养心之功效。现代研究证实丹参的主要成份主要包括以丹参酚酸为代表的水溶性酴酸类化合物和以丹参为代表的醇溶性菲醌类化合物[16-17]，可保护血管，抑制血管平滑肌细胞的合成，阻止细胞增殖，保护缺血心肌细胞，拮抗钙离子内流动，减少脂蛋白酶的氧化，具有抗急性缺氧、抗心律失常的作用。川芎其有效成份主要是川芎嗪，能扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，具有改善微循环、降低血压、调节心血管功能以及抗凝血等作用，具有抗心肌缺血、抑制血小板体内外聚集的作用、对冠脉 内皮血管内皮细胞损伤有保护作用[18-19]。青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草是本团队治疗 SLE 之解毒祛瘀滋阴方的代表药味，与激素联用治疗 SLE 有显著的增效解毒作用，且已经从分子免疫、代谢组学和微生态等不同角度研究报道了其作用机制[20-22]。解毒祛瘀滋阴方通过调整辅助性T17与调节性T细胞之间的平衡及调节T细胞和B细胞的相互作用，使DNA甲基化，进而抑制淋巴细胞激活，从而达到改善SLE的预后、防止其肾脏损害的目的;其次，解毒祛瘀滋阴方可显著调整二十碳五烯酸、氨基酸生物标志物甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸水平，从而调整机体代谢水平;此外，解毒祛瘀滋阴方可以通过减少致病菌丰度，并增加有益菌丰度，进而改善人体肠道菌群平衡。

本研究结果初步显示由冠心宁片之组分丹参、川芎和青蒿、生地、牡丹皮、蛇舌草组成的冠心宁方与常规西药治疗方案联用可以改善SLE合并心脏损害患者的LADd、LVDd、EF等左心功能代表指标，缓解心悸、心慌、呼吸困难等症状，同时对SLE疾病活动度有一定的改善作用，且未发现不良反应事件，具有临床应用价值。与此同时，本研究也存在纳入病例数少、研究周期有限、未设盲等需要在将来研究中改进之处。

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（收稿日期：2021-03-10）