低密度脂蛋白胆固醇对川崎病患儿丙种球蛋白耐药的预测价值

吴丽平，青 秀，李 刚，刘 东，刘 斌

(西南医科大学附属医院儿科，四川省出生缺陷临床医学研究中心，四川 泸州 646000)

川崎病(kawasaki disease，KD)是一种以自限性全身血管炎为特征的急性发热性疾病，多见于5岁内的婴幼儿，冠状动脉病变(coronary artery lesion，CAL)是其主要的并发症之一，严重者可引起冠状动脉瘤、心肌梗死，甚至猝死，已成为发达国家儿童后天性心脏病最常见的原因[1]。虽然经静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)积极的治疗能有效降低CAL的发生率[2]，但约10%～20%的患儿对首剂IVIG治疗耐药，这类患儿发生CAL的风险显著增加[1]。目前，脂质代谢物已广泛用于成人心血管疾病、癌症等多种疾病的诊断和预后。研究显示，KD患儿的总胆固醇(total cholesterol ,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平明显异常[3]，而血脂异常与不完全性KD和冠状动脉损害的发生也显著相关[4, 5]，但血脂水平对KD患儿IVIG耐药的预测方面却未有报道。本研究采用回顾性分析的方法，探讨血脂对KD患儿IVIG耐药的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性收集2013年12月至2020年7月在我院初次诊断为KD并住院治疗的患儿224例临床资料。KD的诊断和冠状动脉扩张依据美国心脏病协会发布的标准[6]。KD诊断后均予静脉注射IVIG[1 g/( kg·d) ×2 d或2 g/( kg·d) ×1 d]及口服阿司匹林[30～50 mg /( kg·d)]治疗。IVIG耐药标准：接受首次静脉注射IVIG完成后36小时仍有反复发热或再次发热[6]。排除院外已接受IVIG治疗、病程中使用激素或其他免疫抑制剂、住院期间未接受IVIG治疗和临床资料不完善的患儿。本研究经过医院伦理委员会审定批准(编号：KY2020194)，患儿家属均知情同意。

1.2 方法收集患儿性别、年龄、体重，是否完全性KD，发热至首剂IVIG治疗的时间，是否IVIG耐药，以及KD诊断前最近一次的白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(N)、淋巴细胞计数(L)、血红蛋白浓度(Hb)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞比例(N-R)、C反应蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、血钠(Na)、血钾(K)、TC、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、LDL-C等检测指标，计算中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值( NLR) 、血小板计数与淋巴细胞计数比值( PLR)和系统性免疫-炎症指数(SII，SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)。根据患儿是否IVIG耐药分组并进行多因素Logistic回归分析，确定其风险因素。最后对筛选出的血脂指标与炎症指标进行相关性分析。

1.3 统计学方法应用Stata/SE( Version 15.0, USA)和R软件 (Version 4.0.2, USA)进行统计学分析。计数资料以频数(百分比)表示，采用Fisher精确检验；计量资料以中位数(四分位数间距)表示，采用Wilcoxon rank-sum检验；应用ROC曲线确定各指标的最佳预测值；多因素Logistic回归分析影响KD患儿IVIG耐药的风险因素；血脂与炎症指标的相关性分析采用Spearman相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 KD患儿一般资料本研究共纳入224例KD患儿，其中IVIG耐药23例，IVIG敏感201例。两组PLT、N-R、NLR、ALB、Na、K、TC及LDL-C比较差异有统计学意义(P<0.05)，在性别、年龄、体重、是否冠状动脉扩张、是否不完全性川崎病、发热至IVIG治疗时间、WBC、Hb等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 KD患儿IVIG耐药与IVIG敏感的一般资料比较

2.2 各临床指标对 KD 患儿IVIG耐药的预测价值分析将IVIG耐药和IVIG敏感组间有统计学差异的指标用于预测IVIG耐药的ROC曲线分析，结果显示LDL-C的ROC曲线下面积(AUC)与PLT相同，低于NLR和K，但高于N-R、ALB、Na和TC，具有较好的预测价值。见表2。

表2 各临床指标对KD患儿IVIG耐药的预测价值

2.3 影响KD 患儿IVIG耐药的多因素分析Logistic回归分析结果显示LDL-C(≤1.905 mmol/L)是影响KD患儿IVIG耐药的危险因素(P<0.05)，而PLT、N-R、NLR、ALB、Na、K及TC不是KD患儿IVIG耐药的风险因素(P>0.05)。见表3。

表3 影响KD患儿IVIG耐药的Logistic多因素分析

2.4 KD 患儿LDL-C与炎症指标的相关性分析Spearman相关性分析显示，KD 患儿的LDL-C水平与PLT计数和ALB水平成正相关(r=0.27、0.25，P<0.001)，与N-R、NLR和CRP水平成负相关(r=-0.20、-0.25、-0.26，P<0.001)。

3 讨论

IVIG耐药KD患儿的CAL发生率高于IVIG敏感者[7]，而CAL是KD最常见的并发症，可引发心肌缺血、梗死，甚至猝死等严重后果[8]。研究显示IVIG耐药高风险患儿在初始治疗时即联合IVIG和小剂量激素，其CAL的发生可明显下降[9]。因此搜寻能早期识别KD患儿IVIG耐药的指标并及时采取干预措施，对改善患儿冠脉预后有重要临床意义。

目前IVIG耐药的机制尚不完全清楚。在KD急性期，免疫系统高度激活并释放CRP、白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNT)等大量炎性因子[10]，而IVIG可有效减轻全身炎症[1]并预防CAL的发生[11]。研究发现，IVIG耐药患儿的血清CRP、IL-4、IL-6、TNT-α等炎症因子高于IVIG敏感者[12, 13]。同样的，本研究中IVIG耐药患儿N-R、NLP和ALB等炎症指标的严重程度也高于IVIG敏感者。Lau等[14]在KD小鼠模型上发现，IVIG以剂量依赖性抑制T细胞增殖、TNT-α的产生和核因子(NF)-κB的激活来调节炎症反应和免疫应答。因此，IVIG耐药患儿相比IVIG敏感者可能存在更强烈的炎症反应和免疫异常，而单次剂量不足以纠正异常的炎症因子和免疫失衡，当再次使用IVIG及增加免疫抑制剂治疗后可达到临床效果也支持这一观点。

之前有研究已发现KD 患儿在急性期存在脂代谢异常[4, 5, 15]。由于KD急性期产生的大量炎性因子可抑制肝酯酶和脂蛋白脂肪酶的活性。肝功能受损可降低载脂蛋白的合成，加重脂代谢的紊乱。循环中大量炎症因子造成的内皮细胞损伤，可抑制其表面的脂蛋白活性。这些都说明KD急性期脂代谢紊乱和炎症之间存在密切的关联[15]。本研究对LDL-C水平与各炎症指标的相关性分析也证实了LDL-C和炎症指标存在显著相关性。目前，多个研究将N-R、PLT、NLR、PLR、CRP、ALB等炎症指标纳入KD患儿IVIG耐药的预测模型中[13, 16, 17]，推测脂代谢指标可能也可作为IVIG耐药的预测指标之一。本研究显示IVIG耐药组KD患儿的血TC和LDL-C水平均显著低于IVIG敏感组，通过多因素Logistic回归分析显示LDL-C是IVIG耐药的风险因素。但是，上述炎症指标在本研究中均未成为预后因素，可能与纳入人群的不同和样本量有限有关。

在循环系统中，LDL-C可以经历多种不同类型的氧化修饰，比如酯化和脂质过氧化。氧化的LDL-C(oxLDL-C)具有抗原性，循环中大量游离的oxLDL-C大部分与形成免疫复合物的特异性抗体结合，这些含oxLDL-C的免疫复合物(oxLDL-IC)在巨噬细胞和树突状细胞中诱导炎症反应[18]。这可能是LDL-C参与KD患儿IVIG耐药的机制之一，通过oxLDL-C与抗体结合形成复合物，增强了炎症反应，但降低了循环中oxLDL-C的水平。遗憾的是我们研究中的LDL-C是混合的总体，无法区分oxLDL-C或其他氧化修饰类型。

不同年龄阶段和喂养方式儿童的血脂水平可能不同。在本研究中，IVIG耐药和敏感组儿童的年龄和体重并无显著统计学差异，但由于部分儿童身高资料的不完善，未对两组间的身体质量指数(BMI)进行比较，进一步的研究需纳入BMI进行分析。

综上所述，KD患儿存在脂代谢紊乱，LDL-C可能作为KD患儿IVIG耐药的预测指标，但其在KD发展中的具体作用尚不明确，需要进一步研究。