奥氮平联合地塞米松治疗阿片类药物胃肠道反应的临床疗效观察

于韦韦，曲范杰，张倩馨，张 捷，时淑珍

(辽宁省大连市第三人民医院肿瘤内科一病房，辽宁 大连 116033)

晚期癌症患者癌痛发生率高达60%～80%[1]，阿片类药物作为标准治疗药物已被广泛应用[2]。但其不良反应尤其是胃肠道反应，以及癌症患者常常会出现的不同水平的心理问题，往往严重影响患者的生活质量及生存期[3]，需要寻找一种更安全、有效的对症治疗办法。本研究对我院72例患者进行随机对照研究，观察奥氮平联合地塞米松在治疗阿片类药物胃肠道反应、改善患者心理及生活质量中的作用，取得了良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2019年1月1日至2020年10月31日我院收治的肿瘤患者共72例。纳入标准：应用阿片类药物后出现恶心呕吐的肿瘤患者；均为实体恶性肿瘤，所有患者均为病理诊断证实。排除标准：肾上腺皮质激素类药物、普鲁卡因或普鲁卡因胺过敏者，血栓症、胃与十二指肠溃疡、青光眼、近期有癫痫发作者、胃肠道出血、机械性肠梗阻或穿孔，嗜铬细胞瘤、乳腺癌患者、不能口服药物患者，以及中途退出者。其中食管癌8例，大肠癌14例，肺癌37例，恶性淋巴瘤4例，胃癌9例。其中男39例，女33例；年龄52～86岁[(65.0±1.5)岁]。应用阿片类药物前均为中度疼痛(NRS 4～6分)，应用硫酸吗啡缓释片止痛治疗患者12例，应用盐酸羟考酮缓释片者60例，爆发痛均<3次/日。按随机数字表法分为奥氮平联合组(A组)36例及胃复安组(B组)36例，其中A组应用硫酸吗啡缓释片7例、盐酸羟考酮缓释片29例，B组应用硫酸吗啡缓释片5例、盐酸羟考酮缓释片31例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

表1 患者一般资料比较(n)

1.2 方法A组给予奥氮平(商品名：奥夫平，厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字：H20183500)10 mg 每日睡前口服；地塞米松(生产企业：遂成药业股份有限公司，国药准字：H41021038) 4.5 mg 每日晨口服，根据症状连用7～10天后停药。B组使用甲氧氯普胺片(商品名：胃复安，生产厂家：山西云鹏制药有限公司，国药准字：H14020782) 5 mg 每日三次，饭前口服，根据症状连用7～10天后停药。每组均于口服阿片类药物之日起给予乳果糖30 ml/次，1次/天口服预防便秘。

1.3 观察指标①入组前1日、治疗结束后第2天，完善白细胞、血红蛋白(Hb)、血小板、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血肌酐等实验室检查及彩超射血分数检查。评估患者恶心呕吐及便秘情况。由患者完成焦虑自评量表(self-Rating anxiety scale，SAS)，抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的生活质量核心问卷30(QLQ-C30)。在治疗过程中第1～10天，每日评估恶心呕吐情况(WHO标准分级)，同时记录排便情况(有或者无)，体重情况(增加或者减少)。每组完成治疗结束后第2天，重新由患者完成SAS、SDS、QLQ-C30。②止吐疗效评价标准：显效(CR)：无恶心呕吐(0 度)，食欲好； 有效(PR)：每日呕吐次数 l～2 次(I 度)，饮食较前无减少；微效(MR)：每日呕吐次数 3～5 次(II 度)，饮食较前减少；无效(NC)：每日呕吐≥6 次(III～IV 度)，不思饮食，需肠胃营养支持治疗[4]。③SAS的评估标准：将20个项目的各个得分相加，即得粗分；标准分为粗分乘以1.25以后取整数部份。SAS标准分的分界值为50分，其中50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，70分以上为重度焦虑[5]。④SDS的评估标准：将20个项目的各个得分相加，即得粗分；分值越低状态越好。标准分为总粗分乘以1.25后所得的整数部分。以SDS标准分≥50为有抑郁症状。其中50～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，72分以上为重度抑郁[5]。⑤QLQ-C30评估标准：包括30个项目，共5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪和社会功能) 和3个主要症状领域(疲乏、疼痛和恶心呕吐) 及 6个单项领域(呼吸困难、失眠、食欲减弱、便秘、腹泻、经济困难) 和 1个总体生活质量构成。将各个领域所包括的得分相加除以所包括的条目数即可得到该领域的粗分[6]。⑥不良反应评价标准：按照NCI-CTCAE5.0版毒性指标及分级标准[7]。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间差异性比较采用独立样本t检验。组内差异性比较采用配对样本t检验。计数资料以率( %) 表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后止吐效果比较A组有效率75%高于B组的44%，差异有统计学意义(χ2=6.986，P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗后止吐效果比较 [n(%)]

2.2 两组治疗后焦虑、抑郁以及生活质量改善情况比较治疗后，A、B两组SAS及SDS评分均降低，A组QLQ-C30评分升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前，两组SAS、SDS、QLQ-C30比较，差异无统计学意义，治疗后，A组SAS、SDS、QLQ-C30均优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组SAS、SDS、QLQ-C30治疗前后比较(分)

2.3 两组实验室检查A组治疗后ALB及PA均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组余项其他指标比较，差异无统计学意义，见表4。

表4 两组治疗前后实验室检查比较

2.4 两组治疗后不良反应比较A组体重减轻及便秘例数少于B组，嗜睡例数高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组其他不良反应无统计学意义，见表5。

表5 两组不良反应比较 (n)

3 讨论

目前阿片类药物已广泛应用于急、慢性疼痛的治疗[8]。明显改善癌症患者QOL，延长了患者的总生存期[9]。但是恶心呕吐及便秘等也困扰着癌痛患者。其中，恶心呕吐的发生率在8%～30%[10]。癌症患者发生心理问题的发生非常高，严重影响患者的生活质量[11]。焦虑、抑郁心理会造成进食障碍导致机体的营养低下[12]，也影响睡眠质量，这些影响会加重癌症患者的焦虑抑郁程度和降低患者身体的免疫力[13]。相关研究认为情绪会使疼痛体验增强[14]。目前常用的止吐药物往往存在便秘、头晕、锥体外系反应等不良反应[15,16]。甲氧氯普胺不能应用于乳腺癌患者，5-HT3多数为静脉滴注，部分药物包括神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞匹坦又价格昂贵，在止吐疗效上与5-HT3相似[16]。 而奥氮平及地塞米松也为推荐的止吐治疗药[17]。

目前，奥氮平及地塞米松已经纳入相关止吐指南中，在化疗治疗的多种标准止吐治疗方案中出现[17]，取得了良好的效果。可是因为癌痛患者并且常常伴有进食、心理障碍及生活质量下降等诸多问题，在治疗阿片类药物导致的恶心呕吐方面，虽然有相关药物推荐，但没有明确的证据表明一种止吐药优于另一种[17]。迄今为止，并没有一个更全面的止吐治疗方案来帮助这类患者缓解因药物及疾病带来的痛苦。基于以上理论,参考奥氮平及地塞米松止吐治疗带来的诸多优势，将已纳入指南的奥氮平和地塞米松作为新的组合,治疗阿片类药物引发的恶心呕吐等不良反应，寻找一种更简便、有效、合理、经济的治疗方案。由本研究显示结果，奥氮平联合地塞米松组首先在治疗阿片类药物引起的恶心呕吐中取得了明显优势(P<0.05)，再次证明了奥氮平及地塞米松对于呕吐的控制效果[18]。也表明奥氮平在与不同止吐药物联合使用时有很好的疗效[19]。同时发现本研究在治疗后，SAS及SDS评分均降低，QLQ-C30评分升高，均有统计学意义(P<0.05)，说明在本研究中，不仅患者伴随的焦虑抑郁得到一定改善的，同时患者生活质量也有明显提高。充分说明了奥氮平及地塞米松联合方案可以缓解这类患者的多方面症状，改善晚期恶性肿瘤患者的生存体验。在不良反应中，奥氮平联合地塞米松不能加重便秘发生。而嗜睡的情况奥氮平组高于胃复安组(P<0.05)。因为肿瘤患者失眠发生率很高[20]，恰恰利用这项不良反应可以帮忙患者改善睡眠。在对白蛋白及前白蛋白这些营养指标的观察中，发现与胃复安组比较明显升高(P<0.05)，说明本研究可以有效地促进患者食欲，帮助患者改善营养状况，这也更印证了在化疗中地塞米松显示出的这方面优势[21]。并且在联合使用时，也未见明显血液学毒性。通过对不良反应的分析也显示出了二者较高的安全性，这和其他研究有相似的结果[22]，说明安全性高。

综上所述，奥氮平联合地塞米松方案不管在止吐疗效还是在心理状态及生活质量等多方面，都具有一定效果，同时用法方便、安全，应用范围广泛，不会受到某些瘤种限制。在阿片类药物治疗出现胃肠道不良反应中，对于癌症患者，希望是一种更有效的方案，但需要我们进一步探索证实。