血清细胞角蛋白19、癌胚抗原联合胃泌素释放肽前体对早期肺癌根治术后复发转移的预测价值

丁海波，张秋实，耿 耿，赵 剑，王银华

(华东师范大学附属芜湖医院/芜湖市第二人民医院，安徽 芜湖 241000)

肺癌在所有恶性肿瘤中增长最为迅速，目前已成为全球第一大肿瘤，由于其发病率和病死率均位居首位，因此临床对肺癌的研究相对更为重视[1]。肺癌在临床上通常以肺癌细胞的分化程度和形态特征为根据进行分类，主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌在临床上更多见[2]。由于肺癌患者早期通常无明显症状，当表现明显症状再被确诊时已为中晚期，因此大多患者常错过手术切除治疗的最佳时间。相关研究[3]结果显示，早期肺癌患者术后仍有近27%死于复发转移，因此，有效预测肺癌的复发转移在其临床治疗中具有重要意义。肿瘤主要通过血液和淋巴循环进行转移，根据国内外相关研究显示[4，5]，认为胃泌素释放肽前体(ProGRP)检测相较于组织病理学和影像学检查，对恶性肿瘤的评估优势更显著。细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)和癌胚抗原(CEA)作为广谱的肺癌诊断指标，已用于肺癌的辅助诊断中[6]，目前并未有相关研究报道其与ProGRP联合诊断价值。本研究探讨CYFRA21-1和CEA联合ProGRP对早期肺癌根治术后复发转移的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年5月至2020年5月在芜湖市第二人民医院接受肺癌根治术治疗的120例肺癌患者，纳入标准：①接受CT及穿刺病理活检被确诊为非小细胞肺癌；②临床资料信息齐全；③患者知情同意参与该研究。排除标准：①肝、肾等器官功能不全者；②合并糖尿病及其他恶性肿瘤者。男68例，女52例；年龄32～76岁[(61.48±5.78)岁]；病理类型：鳞癌62例，腺癌35例，其他23例。该研究经芜湖市第二人民医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法采集患者手术前后空腹状态下4 ml静脉血，3000 r/min、离心8 min分离血清，将样本储存于低温冰箱内，利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP水平，试剂盒均购自天津灏洋生物制品科技有限公司，具体操作参考试剂盒说明书。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用t检验；预测价值分析利用受试者工作特征(ROC)曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非小细胞肺癌患者手术前后血清指标及ProGRP水平比较与术前相比，术后非小细胞肺癌患者血清CYFRA21-1、CEA及ProGRP水平均显著降低(P<0.05)，见表1。

表1 非小细胞肺癌患者手术前后血清指标及ProGRP水平比较

2.2 复发转移和未复发转移患者术后血清指标及ProGRP水平比较术后复发转移患者CYFRA21-1、CEA及ProGRP水平均高于未复发转移患者(P<0.05)，见表2。

表2 复发转移和未复发转移患者术后血清指标及ProGRP水平比较

2.3 血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP预测早期肺癌根治术后复发转移效能分析ROC曲线显示，血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP对早期肺癌根治术后复发转移预测的截点值分别为29.52 ng/ml、38.88 ng/ml、68.37 pg/ml，曲线下面积分别为0.804、0.917和0.851。血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP的敏感度分别为88.06%、83.58%、71.64%，特异度分别为64.15%、86.79%、88.68%；三者联合检测时，敏感度可达到94.03%，明显高于单项指标检测(P<0.001)。见表3和图1。

表3 血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP预测早期肺癌根治术后复发转移效能分析

图1 血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP预测早期肺癌根治术后复发转移的ROC曲线

3 讨论

肺癌为常见恶性肿瘤，通常早期无明显症状，大多患者去医院就诊时，其病情已发展到中晚期[7]。CYFRA21-1和CEA为肺癌检测中常见的肿瘤标志物，具有简便、高效、无创等多种优点，在肺癌治疗中均体现了极大的临床价值[8]。另外相关研究报道[9]，认为液体活检与病理组织学检查相比，在疾病的诊断和预测中具有更明显的优势，动态监测ProGRP对恶性肿瘤患者的疗效评估和复发预测具有重要的参考价值。

本研究纳入120例非小细胞肺癌患者，均采取肺癌根治术治疗，发现术后血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP水平与术前相比均明显降低。随访1年，67例患者发生复发转移，血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP在转移复发组水平更高，说明CYFRA21-1、CEA水平及ProGRP水平对非小细胞肺癌患者术后肿瘤转移复发预测具有一定参考价值。CYFRA21-1和CEA均为常见肿瘤标志物，相关研究报道显示[10]，发现在肺癌、食道癌等上皮起源的肿瘤细胞细胞质中CYFRA21-1均有存在，其中CYFRA21-1通常在肿瘤细胞发生溶解或坏死时被释放至血清，从而导致肿瘤患者血清检测中CYFRA21-1水平较高；另外在多类肿瘤患者中均发现CEA水平升高，如肠癌、乳腺癌、胃癌以及肺癌，同时根据临床对CEA水平的连续检测报道，发现该指标不仅可用于放化疗反应的监测，同时还能指示患者病情发展情况[11]。ProGRP与机体各种生理功能、疾病严重程度关联紧密，是广泛分布于哺乳动物胃肠道、神经系统、呼吸系统等领域内的胃肠激素。相关研究指出，ProGRP异常升高提示消化系统疾病或呼吸系统肿瘤的发生风险较高。另外，ProGRP在癌症复发的预测方面存在一定优势，有研究报道显示[12]，在肺癌患者外周血中则检出ProGRP≥70 pg/ml时，出现转移风险较大，由此可以看出在肿瘤的复发转移过程中ProGRP可能发挥了较重要作用。

ROC曲线显示，血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP对早期肺癌根治术后复发转移预测的截点值分别为29.52 ng/ml、38.88 ng/ml、68.37 pg/ml，曲线下面积分别为0.804、0.917和0.851，其中血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP的敏感度分别为88.06%、83.58%、71.64%，特异度分别为64.15%、86.79%、88.68%；三者联合检测时，敏感度可达到94.03%，明显高于单项指标检测，说明血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP对早期肺癌根治术后复发转移有较高的敏感度和特异度，但将三者联合有利于提高其敏感度。

综上所述，采用血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP对早期肺癌根治术后复发转移进行单独诊断均具较高敏感度和特异度，但采取三者联合预测时，其敏感度更高。因此，临床上可联合检测三者以提高对早期肺癌患者术后复发转移的预测。