实体恶性肿瘤骨转移患者放化疗后的骨髓抑制研究

袁 理，向 淼，张思奇，文益雪

(四川省绵阳市中心医院 a.肿瘤科,b.乳腺外科,四川 绵阳 621000)

实体恶性肿瘤已经成为严重威胁人民健康的重要疾病，其具有发病隐蔽和高死亡率等特点[1～3]。文献报道，2012～2017年我国每年因恶性肿瘤死亡的人数逐年增加，其造成的死亡率呈上升趋势[4]。而在恶性肿瘤患者中，发生骨转移的概率高达80%[5]。针对恶性肿瘤有效的治疗方式目前仍以手术、放化疗、靶向、免疫抗肿瘤综合治疗为主，但在治疗过程中，同步放化疗对骨转移患者所造成的骨髓抑制和无骨转移的患者相比是否有明显差异目前临床证据不足[6]。很多研究报道认为骨转移可造成骨髓抑制和免疫功能下降等[7]，但是否发生骨转移与放化疗所致的骨髓抑制相关性鲜有报道。本研究收集分析本院多种恶性肿瘤治疗后出现骨髓抑制的病例，对其治疗手段和骨髓抑制情况进行了回顾性总结分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2016 年 6 月至 2020 年 1 月我院收治的放化疗期间发生骨髓抑制的实体恶性肿瘤确诊病例258例，均经组织活检或细胞学检查确诊，无放化疗禁忌，放化疗前半年内未接受过其他抗肿瘤治疗。其中132 例伴有骨转移患者(乳腺癌68例，肺癌52例，其他癌症12例)设为骨转移组，126例无骨转移患者设为对照组。两组在年龄、性别、ECOG 评分、病理类型、是否行同步放化疗等方面，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经绵阳市中心医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

表1 骨转移组与对照组临床资料比较 [n(%)]

1.2 方法化疗方案：化疗方案包括铂类联合紫杉类、包含蒽环类的双药续贯紫杉类方案、吉西他滨联合铂类的双药方案、培美曲塞联合铂类的双药方案及其他含铂双药化疗方案等，每21天为一周期，大部分患者完成4～6周期化疗。放射治疗：使用医科达直线加速器，采用三维适形、调强以及图像引导的调强放疗技术，原发病灶的放疗根据RTOG单病种放射治疗指南及正常器官剂量限制制定放疗计划。其中肺癌放疗剂量60 Gy/30 f；乳腺癌放疗剂量50 Gy/25 f；食管癌放疗剂量50 Gy/25 f；1例晚期胃癌的放疗剂量60 Gy/30 f；脑转移全脑姑息性放疗及骨转移姑息性止痛放疗剂量30 Gy/10 f。每一周期化疗前1周内及化疗结束后2周内查外周血常规，以判定血液学不良反应，着重观察骨髓抑制程度、骨髓抑制最低点的发生时间[8]。骨髓抑制包括白细胞减少、粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少，并严格根据WHO化疗不良反应判定标准分为0～Ⅳ级。

1.3 统计学方法所有数据应用 SPSS 17.0软件进行分析。计数资料用[n(%)]表示，采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组同步放化疗骨髓抑制情况同步放化疗病例，骨转移组Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 骨转移组与对照组同步放化疗患者骨髓抑制情况比较 [n(%)]

2.2 两组单纯化疗骨髓抑制情况单纯化疗病例，骨转移组与对照组Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少例数比较，差异无统计学意义 (P>0.05)，见表3。

表3 骨转移组与对照组单纯化疗患者骨髓抑制比较[n(%)]

2.3 不同骨转移放疗部位者骨髓抑制发生情况比较所有患者中，症状性骨转移部位多发生于脊柱、骨盆、肩胛骨、长骨及胸骨。本试验统计接受骨转移姑息性止痛放疗患者共62例，其中36例骨转移≥3处，为多发骨转移，接受骨转移姑息性止痛放疗后，单发骨转移放疗病例Ⅲ～IV度骨髓抑制发生率19.2%(5/26)，多发骨转移病例为80.6%(29/36)，差异有统计学意义(χ2=22.925，P<0.001)。见表4。

表4 不同骨转移放疗部位患者Ⅲ～IV度骨髓抑制发生率的比较

2.4 骨转移组肺癌与乳腺癌病例单纯化疗骨髓抑制情况比较骨转移组中肺癌患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为68.97%(20/29)，明显高于乳腺癌患者51.35%(19/37)(P<0.05)，其中主要的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表象以白细胞减少 (P<0.001)及粒细胞减少 (P<0.001)为主。血小板减少及血红蛋白下降两组间无统计学差异(P>0.05)，见表5。

表5 骨转移组中肺癌与乳腺癌病例单纯化疗后骨髓抑制比较 [n(%)]

2.5 骨转移组肺癌与乳腺癌病例同步放化疗骨髓抑制情况比较骨转移组肺癌患者同步放化疗后发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制情况明显高于乳腺癌患者， (P<0.05)，见表6。

表6 骨转移组中肺癌与乳腺癌病例同步放化疗后骨髓抑制比较 [n(%)]

3 讨论

本研究回顾性分析了本院过去四年内收治的258例恶性肿瘤综合治疗后发生骨髓抑制的患者，其中以肺癌和乳腺癌患者居多。结果发现骨转移组患者在进行同步放化疗后发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制情况明显高于对照组，说明骨转移对肿瘤患者放化疗后骨髓骨髓抑制明显，其中主要以白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少为主。血红蛋白下降两组差异无统计学意义。同时我们对骨转移姑息性止痛放疗病例进行了统计分析，结果发现照射部位越多，III～IV度骨髓抑制发生率越高。

本研究发现肺癌患者接受单纯化疗后发生III～IV度骨髓抑制的概率普遍高于乳腺癌患者，其中主要的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表象以白细胞减少及粒细胞减少为主，血小板减少及血红蛋白下降两组间差异无统计学意义(P>0.05)。且肺癌及乳腺癌骨转移病例同步放化疗后发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制概率均高，两组差异无统计学意义。

骨转移常见于多种恶性肿瘤疾病中，例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌等[9]。随着对肿瘤学研究的深入，恶性肿瘤的骨转移研究报道也越来越多[10]。对于恶性肿瘤骨转移，研究认为其对骨的破坏主要是肿瘤细胞与骨微环境之间的相互作用，肿瘤细胞会导致破骨细胞活性的激活而造成成骨细胞失活[11]。晚期恶性肿瘤病例治疗策略主要以全身性治疗为主，其中双药方案联合化疗仍是晚期恶性肿瘤全身性治疗的主要指南推荐；在此基础上根据基因检测情况辅以靶向、免疫抗肿瘤为主的全身性治疗[12]。本试验入组的肺癌和乳腺癌病例多为晚期病例，部分伴有骨转移，特别是有严重骨痛或承重骨骨质破坏的患者多在全身性治疗的基础上辅以局部姑息性止痛放疗[13]。在对伴有骨转移的患者进行同步放化疗的过程中，在化疗方案选择以及放化疗的顺序选择上，骨转移是否应当作为重要影响因素，并将其作为调整化疗方案和放化疗顺序的重要考量因素，既往研究数据有限[14～17]。

本研究结果说明骨转移对肿瘤患者放化疗后骨髓功能有显著影响，其中主要以白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少为主。亚组分析结果表明肺癌患者较乳腺癌患者化疗后骨髓抑制情况更重，发生III～IV度骨髓抑制的概率普遍较高。考虑到本研究所收集病例多为二三线治疗后病例，骨髓造血功能已经较差，造成这种病种间差异的可能原因猜测与所选择化疗方案或患者一般情况较差有关；其次不排除回顾性分析的偏倚或是因为本研究为单中心回顾性研究，统计例数较少所致。因此后续需要大样本多中心的前瞻性随机对照研究进一步证实结果的准确性。

本试验在有限范围内证明同步放化疗对已有骨转移的患者骨髓造血功能具有较大影响，严重骨髓抑制可能引起患者治疗延期、中断甚至终止，明显影响患者预后。因此在临床实际的治疗过程中，应有依据的差异化治疗，对骨髓功能较差的患者应该慎用同步放化疗。综上所述，多种实体恶性肿瘤骨转移患者进行同步放化疗后总体的骨髓抑制情况较无骨转移患者严重。需要指出的是，放化疗后骨髓抑制的影响因素很多，如乳腺癌患者内分泌治疗和更年期对骨质骨量的影响等，在接下来研究中，应考验多种因素的回归分析。同时化疗时应将骨转移作为方案选择和剂量调整的依据之一，以减少严重并发症的发生，保证疗效的基础上提高患者生活质量。