子痫前期和胎儿生长受限孕妇血清可溶性酪氨酸激酶-1、胎盘生长因子及妊娠相关血浆蛋白-1的变化及临床意义

高 颖，杨俊娟

(郑州市妇幼保健院产科，河南 郑州 450000)

子痫前期(PE)和宫内胎儿生长受限(IUGR)是胎盘功能障碍相关并发症，是围产期母婴死亡和不良妊娠结局的风险因素[1]。临床研究中将32周或34周作为早发型及晚发型PE的界限，既往研究中通过临床模型可检测到绝大部分32周前的PE，该模型可早期预测高危妊娠，并在妊娠16周前使用乙酰水杨酸治疗以预防早发性PE或IUGR[2，3]。该预测模型和阿司匹林预防治疗均不能有效预测或预防晚发型PE。既往的各项临床研究[4，5]显示，PE与母体血清可溶性酪氨酸激酶-1(sFlt-1)和胎盘生长因子(PlGF)水平之间存在强烈相关性。已经有研究[6]证明使用sFlt-1和PlGF的比值可用于预早发型PE。一项预测模型研究[7]将孕妇血清sFlt-1、PlGF水平与孕妇年龄、胎儿颈项透明层厚度(NT)、胎心率(FHR)、游离β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)和妊娠相关血浆蛋白-1(PAPP-A)，可在妊娠11～13周用于PE筛查，但其在晚发型PE中的评估效果较少见报道。本研究观察了妊娠晚期孕妇血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A水平与妊娠34周以后晚发型PE和IUGR的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2021年1月至2021年3月在我院连续登记的妊娠32～37周孕妇作为研究对象，纳入标准：年龄20～40岁，单活胎；对研究知情并签署知情同意书。排除合并妊娠期糖尿病、肝肾功能不全、心血管疾病、免疫性疾病等；排除精神疾病患者。共纳入产妇714例，最终确诊IUGR孕妇21例，PE孕妇34例，分别纳入IUGR组、PE组，其余659例正常产妇纳入对照组。本研究经过医学伦理委员会审核通过(批号：HS202012)，所有产妇及家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法所有孕妇入组后抽取空腹静脉血，离心后取上清液，采用双抗体酶联吸附法检测血清sFlt-1、PlGF、PAPP-A水平，试剂盒购自上海科顺生物科技有限公司，检测最小浓度sFlt-1为22 pg/ml，PlGF为3.6 pg/ml，PAPP-A为0.004 IU/L。常规收集孕妇采血时孕周、分娩孕周、新生儿体质量，测量孕妇体质量和身高，并转换为体质量指数(BMI)=体质量/身高2。PE诊断标准为：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，且伴有以下任意一项：尿蛋白量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白量/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白检查阳性；或尿蛋白检查阴性，但伴心、肺、肝、肾等重要器官受累，或血液、消化和神经系统的异常改变，或胎盘一胎儿受累等。IUGR诊断标准：胎儿出生体重低于同孕龄平均体重的两个标准差，或低于同龄正常体重的第10百分位数。

1.3 统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差检验；计数资料以率或百分比表示，预测价值采用受试者工作曲线(ROC)计算。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇临床特征比较三组孕妇年龄和采样孕周比较差异无统计学意义(P>0.05)；PE组BMI高于对照组，IUGR组BMI低于对照组(P<0.05)；PE组和IUGR组分娩孕周均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组孕妇临床特征比较

2.2 三组孕妇血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A水平比较与对照组比较，IUGR和PE组sFlt-1水平更高，而PlGF值较低，PE孕妇PAPP-A水平显著高于其余两组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组孕妇sFlt-1、PlGF和PAPP-A水平比较

2.3 血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A联合预测价值分析以sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF、PAPP-A作为检验变量，sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF预测PE的敏感度及特异度较高，PAPP-A预测PE的敏感度较低。sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF预测IUGR的敏感度较低，特异度较高，PAPP-A预测IUGR的敏感度较高，特异度较低。见表3及表4。

表3 血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A预测PE的临床价值

表4 血清sFlt-1、PlGF和PAPP-A预测IUGR的临床价值

3 讨论

既往研究对sFlt-1/PlGF比值的预测能力进行了深入的研究。Nicolaides等[8]研究小组提出了早发和晚发PE的预测模型，该模型结合了孕妇因素和生物物理因素，如子宫动脉搏动指数和平均动脉压的多普勒测量，以及妊娠中期和晚期sFlt-1和PlGF水平。这些模型在妊娠37周前预测PE是有效的，而在妊娠37周后预测PE的效能变差。另一项研究[9]在妊娠中期和晚期推出了sFlt-1/PlGF的临界值，以排除疑似PE一周后PE的发生，为妊娠晚期sFlt-1/PlGF对PE的筛选提供了参考。Droge等[10]在一项研究中还发现，在一组具有PE和PE相关结局(包括妊娠晚期IUGR)的受试者中，使用自动免疫分析法分析sFlt-1/PlGF，并将包括IUGR或PE在内的PE相关结果与健康对照组之间的sFlt-1/PlGF比率进行比较，显示出较高的诊断准确性，PE相关结果的AUC为0.917，PE为0.919，该研究发现诊断PE的AUC与Elecsys分析类似(早发性PE为0.97，晚发性PE为0.89)。在Droge等研究中，Cut-off为103，灵敏度为87.88%，而特异性为91.67%，临界值与本研究结果存在差异，这可能与研究组孕妇胎龄差异相关。

Van helden等[11]曾验证了罗氏Elecsys法测量的准确性和可靠性，但队列数量较小，结果尚存在争议。Chan等[12]认为检测sFlt-1、PlGF时应该平衡患者的一般资料。Shinohara[13]和Herraiz等[14]研究表明，与对照组比较，IUGR患者血清sFlt-1水平升高，PlGF水平升高。本研究通过探索IUGR和PE孕妇sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF、PAPP-A水平变化，结果显示sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF预测PE的临床价值较高，而PAPP-A预测PE的临床价值一般。PAPP-A预测IUGR的价值较低；sFlt-1、PlGF和sFlt-1/PlGF预测IUGR的临床价值一般。因为IUGR是由胎盘不全引起，较高水平的sFlt-1/PlGF比值可预测引起IUGR的胎盘功能不全，并有助于区分IUGR病例，对超声测量难以区分的体格较小胎儿具有重要意义。母体血清PAPP-A水平是预测妊娠早期21三体、PE和IUGR的关键指标之一，孕早期的测量可准确预测胎盘相关并发症[15]。

综上所述，本研究支持妊娠晚期单次测量sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF预测妊娠32周后发生PE和IUGR效果。本研究的局限性是单中心研究、入组患者数量较少，需要更大规模的多中心研究来论证本研究结果，以进一步验证其对所有孕妇进行全面筛查的潜在价值。