多种油脂肪乳辅助治疗对重度急性有机磷农药中毒患者血清胆碱酯酶、肝功能的影响

陈科伍，郑佳燕，梁 建，吴 静，张成川

(重庆市大足区人民医院 a.急诊部，b.中医科，c.感染科，重庆402360)

急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticides poisoning，AOPP)约占我国所有中毒病例的20%～50%，其中高达3%～40%的患者因救治不及时而死亡[1～3]。及时清除毒物并进行解毒治疗是AOPP临床抢救的关键，血流灌注治疗是临床治疗AOPP的有效手段，但该治疗方法前期准备时间较长，不利于临床救治[4～6]。脂肪乳剂作为一种营养补充剂，可为机体代谢提供脂肪酸和能量外，此外研究还发现，其能置换出血液循环中的脂溶性有毒物质，可作为AOPP的辅助治疗手段[7，8]。目前，常用的脂肪乳为中长链脂肪乳，其在体内代谢较慢，可影响免疫功能[9]。多种油脂肪乳(soybean oil,medium-chain triglycerides,olive oiland fish oil，SMOF)是一种新型脂肪乳，其主要成分包括中链甘油三酯(30%)、大豆油(30%)、橄榄油(25%)、鱼油(15%)以及维生素E等抗氧化剂，可有效改善ICU患者的肝功能和免疫功能，但有关其在AOPP患者临床救治中的应用价值，有待进一步证实[10]。本研究分析了SMOF辅助治疗在重度AOPP患者临床救治中的应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年6月至2021年6月重庆市大足区人民医院收治的重度AOPP患者85例。纳入标准：①符合重度AOPP的诊断标准[11]；②中毒至送医时间≤24 h；③性别不限，年龄≥18岁；④存在胆碱能危象表现，血清胆碱酯酶(ChE)活性<正常低限值30%(正常值2900～12220 U/L)。排除标准：①合并其他类型中毒；②近期存在免疫制剂、输血治疗史；③存在心、肝、肾功能障碍；④合并全身感染、免疫性疾病。采用随机数字表将患者分为对照组28例、脂肪乳组31例和SMOF组46例。各组一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属知情同意。

表1 各组患者一般临床资料比较

1.2 治疗方法对照组：患者接受常规治疗。包括：洗胃、灌肠、20%甘露醇肠内导泄清除、清洗有机磷污染的体表皮肤、轻度阿托品化、氯解磷定静脉注射、AOPP并发症的对症治疗和血流灌注治疗等。其中，血流灌注治疗时间为2～4 h，治疗间隔时间为24 h，连续治疗3 d。脂肪乳组：患者在对照组的基础上接受中长链脂肪乳辅助治疗。20%脂肪乳(商品名：英脱利匹特，生产厂家：华瑞制药有限公司，国药准字：H19993678)静脉滴注，500 ml/次，滴注时间≥6 h，连续治疗7 d。SMOF组：患者在对照组的基础上接受SMOF辅助治疗。SMOF混合液(商品名：合文，生产厂家：费森尤斯卡比华瑞制药有限公司，国药准字：J20171018)静脉滴注治疗，SMOF∶葡萄糖=2∶3，250 ml/次，连续治疗7 d。

1.3 观察指标①比较两组一般临床资料；②临床治疗效果：记录两组患者昏迷时间、阿托品使用量、EICU入住时间和治疗期间病死率。③ChE活力、核因子-κB(NF-κB)水平和肝功能指标检测：取患者的外周静脉血4 ml，低温下3000 r/min离心10 min，分离上清液后低温保藏待测。分别于入院时、治疗后1、4、7 d采用速率法检测血清ChE活力；取患者血液标本，密度梯度离心法分离外周血单个核细胞，PBS液稀释细胞密度至2×109个/L，采用酶联免疫吸附法检测NF-κB水平；采用全自动生化分析仪(AU5800型，美国贝克曼库尔特有限公司)检测血清总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组内不同时间点比较行重复测量资料的方差分析，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t比较；计数资料以n(%)表示，行χ2检验或Fisher确切概率检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者临床治疗效果比较各组的昏迷时间、阿托品使用量和EICU入住时间比较，SMOF组<脂肪乳组<对照组；SMOF组和脂肪乳组的病死率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但SMOF组和脂肪乳组治疗期间的病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 各组患者临床治疗效果比较

2.2 不同时间点各组患者血清ChE活力比较入院时，各组患者的血清ChE活力比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、4、7 d，三组的血清ChE活力比较，SMOF组>脂肪乳组>对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 各组不同时间点血清ChE活力比较 (U/L)

2.3 不同时间点各组患者血清NF-κB水平比较入院时，各组患者的血清NF-κB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4、7 d，三组的血清NF-κB水平比较，SMOF组<脂肪乳组<对照组；治疗后1 d，SMOF组和脂肪乳组的血清NF-κB水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。但SMOF组和脂肪乳组的血清NF-κB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 不同时间点各组患者血清NF-κB水平比较 (ng/ml)

2.4 不同时间点各患者肝功能指标比较入院时，各组的肝功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、4、7 d，各组患者的血清TBIL、ALT和AST水平比较，SMOF组<脂肪乳组<对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 不同时间点各组患者肝功能指标水平比较

3 讨论

AOPP与机体的ChE活性被有机磷抑制、从而诱发过度的炎性反应和胆碱能神经过度兴奋有关。随着阿托品、胆碱酯酶复活剂和血流灌注技术的合理应用，AOPP临床救治率已明显升高，但对于重症AOPP患者来说，临床疗效仍不理想[12,13]。脂肪乳主要成分包括长链甘油三酯和卵磷脂，作为肠外营养药物被应用在患者围术期的营养支持中。此外，脂肪乳还被用于丁哌卡因、地高辛、苯二氮类药物中毒的救治，并取得良好效果[14，15]。SMOF在常规脂肪乳的基础上补充了ω-3脂肪酸、橄榄油等成分，在肿瘤及肿瘤围手术期的营养干预方面，具有减少炎症介质释放、改善免疫应答及患者预后的作用[16]。

本研究将SMOF辅助治疗应用在重度AOPP患者的临床救治中，发现各组的昏迷时间、阿托品使用量和EICU入住时间比较，SMOF组<脂肪乳组<对照组；且SMOF组病死率更低，提示SMOF辅助治疗可进一步提高AOPP常规对症治疗的治疗效果，在促进患者恢复，减少阿托品使用量和降低死亡率等方面效果较好。SMOF作为一种脂溶性乳剂，在进入血液循环后可形成脂质相，将有机磷从血浆中“置换”出来，有效降低毒物浓度[17]。研究[18]发现，脂肪乳可使过量的或已经分布到组织的比卡因重新分散在油相中，从而降低局部毒物浓度。此外，脂肪乳可促进线粒体代谢活性，发挥解毒作用[19]。本研究中，脂肪乳组和SMOF组的病死率比较无明显差异，提示SMOF和中长链脂肪乳辅助治疗在降低重症AOPP患者的病死率方面，效果相当。唐杨等[8]应用含有ω-3脂肪酸的脂肪乳剂辅助救治重症AOPP患者，发现脂肪乳剂的应用可进一步促进患者心肌损伤的恢复，改善患者心功能，从而降低其病死率。

ChE活力是临床评估AOPP病情严重程度及治疗效果的重要指标；AOPP可引起级联瀑布效应，促进多种炎症因子的释放；此外，有机磷会破坏机体氧化及抗氧化平衡，加重有机磷对靶器官及组织细胞的损伤，使ChE活力下降[20，21]。NF-κB是一种细胞内介导细胞因子产生及炎症反应发生的重要转录因子，NF-κB可在多种效应分子的作用下促进ChE的活化[22]。本研究中，治疗后三组的血清ChE活力均较入院时升高，NF-κB水平下降，且各组的ChE活力在SMOF组、脂肪乳组、对照组中下降，NF-κB水平升高，提示接受SMOF辅助治疗的患者，其中毒程度减弱，炎症水平下降，ChE活力恢复情况优于接受中长链脂肪乳辅助治疗和常规治疗的患者。SMOF中的ω-3脂肪酸可与环氧化酶途径竞争，发挥调控炎症反应的作用[23]；此外，SMOF可解除有机磷对ChE的抑制，加速ChE活力的恢复，减轻机体内乙酰胆碱的异常聚集，促进患者恢复。

肝功能损伤是AOPP的主要病理损伤症状，几乎所有中重度AOPP患者都存在肝功能损伤[24]。本研究中，治疗后各组的血清TBIL、ALT和AST水平比较，对照组>脂肪乳组>SMOF组，提示与中长链脂肪乳辅助治疗相比，在常规治疗的基础上辅以SMOF治疗，能更好地改善重症AOPP患者的肝功能。既往研究[25]表明，适宜比例的ω-3与ω-6脂肪酸对调控炎症反应平衡具有重要意义。SMOF调整ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例在1∶2～1∶4之间，通过抑制促炎因子合成与释放，阻断肝损伤后的过度炎症反应，促进肝功能恢复[26]。

综上，SMOF辅助治疗在重度AOPP患者的临床救治中具有较高应用价值，可在促进患者恢复的同时，减少病死率。