SGLT2抑制剂减少2型糖尿病患者并发心律失常的研究进展

2022-03-24孙玉芹王华亭李震花

国际心血管病杂志 2022年5期

孙玉芹王华亭李震花

糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，预计到2045 年将有6.93 亿患者[1]。糖尿病是一种代谢性疾病，与心血管、肾脏及全身血管性疾病密切相关。早期因罗格列酮可增加心血管事件风险，之后每种新型降糖药物均需进行心血管结局研究。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）通过抑制肾脏近端小管对钠及葡萄糖的重吸收降低血糖，而不刺激胰岛素分泌[2]。SGLT2i 对心血管及肾脏的保护作用已被众多大型临床试验证实，其机制包括降糖、利尿、减轻体质量、减少尿蛋白等作用。鉴于以上广泛的心血管益处，有学者提出SGLT2i 可降低心房颤动（房颤）等心律失常的风险的假设。本文介绍SGLT2i 对心律失常的影响及机制。

1 SGLT2i使心血管系统获益的相关研究

SGLT2i 使心血管系统获益的研究最早始于2015 年恩格列净EMPA-REG OUTCOME 试验[3]，这是1 项随机、双盲、安慰剂对照的大型试验，共纳入7 020 例患者，随访中位数为3.1 年，主要终点是心血管不良事件（非致死性心肌梗死、中风和心血管死亡）的发生。该研究显示，对比安慰剂组，恩格列净组能够减少主要终点事件的发生及全因死亡率。DECLARE–TIMI 58 试验[4]共纳入17 160 例2 型糖尿病患者，平均随访持续时间为4.2 年。该试验旨在评估达格列净对2 型糖尿病患者心血管结局的影响，入组人群包括已确诊心血管疾病（n＝6 972）或具有多个心血管疾病风险因素（n＝10 186）的患者。结果发现达格列净组减少了因心血管事件的死亡率及心力衰竭（心衰）住院率[5]。而随后进行的一系列相关研究，如DAPA-HF、VERTIS-CV、DEFINE-HF、EMPEROR-Reduced、EMPATROPISM、DETERMINE-Preserved、SOLOIST-WHF 等研究，进一步证实无论患者有无糖尿病，SGLT2i 均可使心血管系统获益。故在2021 年欧洲心脏学会（ESC）心衰指南中SGLT2i改为Ⅰ级推荐，使心衰治疗的“金三角”[血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂]旧格局成为过去，迎来了“四联疗法”（ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、SGLT2i）的新时代。

2 SGLT2i减少心律失常的发生

2.1 对新发心律失常的影响

对DECLARE-TIMI 58 试验的分析发现，与安慰剂组相比，无论患者是否存在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心衰和房颤，使用达格列净均可使患者发生房颤和心房扑动的风险降低19%[6]。1 项利用中国台湾健康保险研究数据库进行的队列研究发现，与非SGLT2i 使用者相比，服用SGLT2i的糖尿病患者发生心律失常的风险降低17%[7]。该研究共纳入399 810 例新诊断的2 型糖尿病患者，是真实数据分析研究。Li 等[8]对SGLT2i 与心律失常关系的荟萃分析也显示，SGLT2i 治疗可显著降低房颤发生的风险。

2.2 对心衰后心律失常的影响

大型临床试验证实，无论是否患有2 型糖尿病，SGLT2i 均可减少心衰患者的心功能恶化及全因死亡率[9]，推测主要原因可能是SGLT2i 减少心衰后恶性心律失常的发生。Curtain 等[10]对DAPA-HF试验结果进行分析，旨在评估达格列净对射血分数减低的患者室性心律失常、可复苏性心脏骤停或猝死发生率的影响。结果表明达格列净组的复合终点事件发生率为5.9%，而仅接受标准方案治疗的安慰剂组的复合终点事件发生率为7.4%[11]。该研究结果为SGLT2i 可降低心衰患者室性心律失常的发生提供了初步证据，但尚缺乏直接的大型临床试验数据。

2.3 对缺血再灌注心律失常的影响

Lahnwong 等[12]通过结扎左前降支后再通构建大鼠心脏缺血再灌注（I/R）损伤模型，在结扎前、再灌注前、再灌注后分别给予达格列净，发现在心脏I/R 损伤期间给予达格列净可减少心肌梗死面积。相比对照组，达格列净预处理组大鼠首次室性心动过速/心室颤动发作间期延长，心律失常评分降低。在另一研究中，利用Langendorff灌流对兔心脏进行30 min 的完全停搏后再灌注，然后将恩格列净加入灌流液中，对心脏进行电刺激，以评估心室颤动的诱发成功率。结果显示缺血后恩格列净治疗与心室颤动诱发成功率降低相关[13]。以上研究表明，恩格列净可降低缺血性心脏心律失常的易感性。SGLT2i 在心脏I/R 损伤期间具有抗心律失常作用，SGLT2i 心脏保护作用可能通过调节钙离子稳态、改善线粒体功能、减轻氧化应激等途径实现[14]。

3 SGLT2i潜在抗心律失常机制

3.1 降糖利尿，减轻心脏负荷

研究显示，SGLT2i 在降低患者糖化血红蛋白、血压和体质量方面具有良好的效果，这可能对延缓房颤/心房扑动进展具有重要意义[15]。一方面，葡萄糖排泄增加会导致额外的渗透性利尿，减轻心脏负荷，同时可降低血压，延缓心房纤维化及心肌结构重构[16]；另一方面，体质量减轻有利于减少心房扩张和心律失常的发生[17]。Habibi 等[18]发现，使用SGLT2i 控制血糖的同时可改善促纤维化信号通路激活，减少间质纤维化。日本学者发现冠心病患者在应用SGLT2i 之后，CT 检查显示心外膜脂肪组织较前减少[19]。心外膜脂肪是一种高生物活性组织，可产生多种促炎性物质，显著影响心脏功能，与房颤的发病率和严重程度相关。动物实验也发现，SGLT2i 可以减少代谢综合征小鼠的心包脂肪含量，进而减轻离子通道Ik、ICa超负荷对心肌细胞的影响。以上研究结果可能有助于解释SGLT2i 的抗心律失常机制[20]。

3.2 改善离子稳态

心脏离子稳态对心功能及心律失常发生有着至关重要的作用。低镁血症可增加房性心律失常的发生和窦房结自动去极化的风险[21]。SGLT2i 通过作用于肾脏远曲小管中的离子通道，调节尿镁排泄，使血清镁水平提高；SGLT2i 还能通过增加胰岛素敏感性和降低胰岛素/胰高血糖素比例来增加血清镁水平[22]。胞质内高Na＋水平可显著影响心肌收缩功能，SGLT2i 可直接抑制心肌Na＋/H＋交换体，降低细胞质Na＋水平。此外，胞质内Ca2＋超载可增加心衰及心律失常发生风险，SGLT2i 可通过线粒体Na＋/Ca2＋交换器增加线粒体Ca2＋水平，降低胞质Ca2＋水平，从而降低心衰和心律失常的风险[23]。SGLT2i 还可通过影响几种与钙稳态相关蛋白的活性，如SERCA2a、钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）、雷诺定受体2（RyR2）的磷酸化水平，减少肌质网Ca2＋渗漏，改善心肌收缩力[24]。

3.3 调节线粒体功能，改善心肌重构

2 型糖尿病患者线粒体功能受损后可产生更多的活性氧，破坏心脏正常电活动，导致心律失常的发生。近期有国内学者发现，恩格列净可改善线粒体功能及促进线粒体生物发生，并增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子1α（PGC-1α）、核呼吸因子-1（NRF-1）、线粒体转录因子A（Tfam）、线粒体动力相关蛋白-1（DRP-1）、线粒体融合蛋白-1（Mfn-1）和视神经萎缩蛋白-1（OPA-1）等线粒体呼吸功能相关蛋白的表达水平，从而改善2 型糖尿病患者心房重构和电重构，减少心律失常的发生[25]。在对心脏I/R 损伤前使用达格列净治疗4 周的胰岛素抵抗肥胖大鼠的研究中发现，达格列净可通过减少线粒体活性氧生成、去极化和肿胀的发生，改善线粒体功能[26]。

3.4 抑制交感神经系统

糖尿病患者发生心律失常和心源性猝死的风险较高，可能与高交感神经张力和低副交感神经张力相关，后者通过多种机制促进致死性心律失常的发生[27-28]。Shimizu 等[29]进行了1 项评估恩格列净对心率变异性指标影响的随机试验，结果表明在发生急性心肌梗死的糖尿病患者中，恩格列净组交感神经和副交感神经活性较安慰剂组均有明显改善。此外，Herat 等[30]利用神经源性高血压小鼠进行研究，该类小鼠具有交感神经活性增加、心率加快和血压升高等特点，研究表明抑制交感神经活性可能是SGLT2i 发挥心脏保护作用的重要机制。

此外，改善氧化应激、减轻心脏炎性反应、减少心肌耗氧等也是SGLT2i 抗心律失常的潜在机制[8,14]。