基于胃“炎-癌”转化病理组织学进程的中医精准防治规律研究

郭廷洪 李思怡 李秋月 刘凤斌 潘华峰 徐友华*

1.澳门科技大学，澳门 999078；2.广州中医药大学科技创新中心，广东 广州 510006；3.广州中医药大学临床药理研究所，广东 广州 510006；4.广州中医药大学脾胃研究所，广东 广州 510006；5.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

胃癌前病变(Gastric precancerous lesions，GPL)指具有癌变高风险的胃黏膜病理组织学变化阶段[1]，该过程形成一个主要针对肠型胃癌的逐渐进展的模式，在1988年由Correa[2]提出，并为现今学界所广泛认可，包括以下几个进程：慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)-肠上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)-上皮内瘤变(Intraepithelial neoplasia，IN)-黏膜内癌-浸润性癌，并作为“炎-癌”转化途径被国内外学者普遍认可[3]。胃“炎-癌”转化进程的基础是胃黏膜持续发生炎症，因此炎症对其进展具有重要意义。目前中医药对GPL的治疗具有独特优势，而其对GPL精准靶向防治却未得到总结。因此，基于胃“炎-癌”转化的三个环节总结中医药精准靶向发挥防治作用的规律，并提炼出中医药治疗精准防治胃癌前病变模式，为下一步研究中医药抑制胃“炎-癌”转化环节发挥抗炎作用提供实例及可尝试性建议。

胃“炎-癌”转化动物模型造模方法主要通过化学诱导进行，其中包括MNNG 法模拟人类的摄入硝酸盐过多而在胃中产生致癌物质的过程；盐酸雷尼替丁及氨水能够破坏胃黏膜的酸性环境，促进炎性反应；NaCl溶液和水杨酸钠溶液可以直接刺激胃黏膜导致胃黏膜损伤，破坏正常黏膜屏障，诱导炎性反应；脱氧胆酸钠溶液模拟胆汁反流，产生脂溶性物质胆酸，从而破坏胃黏膜[4]。以上造模方式均可导致胃黏膜发生萎缩，随着造模时间延长，进而诱导胃黏膜发生IM甚至IN病变。不同胃“炎-癌”转化阶段分子机制及动物模型造膜方法见表1。

表1 不同胃“炎-癌”转化阶段分子机制及动物模型

1 中医药以健脾益胃法为主靶向胃黏膜萎缩阶段

CAG是慢性胃炎的一种，CAG阶段胃黏膜上皮反复损伤导致固有腺体减少为其主要病理组织结构表现，临床以上腹部不适等消化道症状为主要表现[5]。另外，CAG作为主要的胃癌前状态，其病理基础是胃黏膜萎缩，这也是发展为肠型胃癌的重要开端，在此基础上可进展为肠上皮化生、非典型性增生等癌前病变，最终促成组织癌变[6]。其分子机制主要是出现炎症因子过表达(如IL-1β和IL-6等)、炎症酶(iNOS、COX2)过表达、TLR4/NF-κB信号通路激活及增殖凋亡等变化[7-10]。

1.1 中医药治疗CAG胃黏膜萎缩理论基础 李莉等[11]对CAG患者中医证型分布情况进行分析，发现CAG患者证型以脾胃虚弱证为主，其余证型为肝胃气滞、脾胃湿热、肝胃郁热、胃阴不足和胃络瘀血证。其病程较长，基本病机为脾虚、气滞、血瘀[12]，其中脾胃虚弱为本，气血瘀滞为标。除病程较长外，其病机复杂多变，随着“慢性胃炎→CAG→IM→异型增生-胃癌”病理进展，肝胃气滞证出现的频率逐渐减少，而胃络瘀血证出现的频率逐渐增加[13]，该演变过程诠释了“初病在经，久痛入络”等中医基本理论。另外，有学者[14-15]认为在CAG病程中常见土虚木乘，当疏肝解郁，而土虚为本，治疗仍以健脾为主，疏肝解郁为辅。由于血瘀阻络证贯穿GPL全病理过程，活血化瘀通络成为控制胃黏膜萎缩进程的重要法则，活血化瘀法可通过改善胃黏膜情况、症状积分及提高幽门螺旋杆菌清除率发挥疗效[16]。该病理阶段的中医药治疗多以保护胃黏膜为主要目的，治法以健脾益胃法为主。

1.2 以健脾益胃法为主治疗胃黏膜萎缩机制研究 临床治疗CAG的常用中成药为胃复春片，具有健脾、益气、活血、解毒的功效，主要应用于脾胃虚弱型患者，对CAG患者临床症状、病理组织学改变、胃镜检查改善情况均具有良好疗效[17]。对中医药治疗CAG的基础研究[18-20]显示，中药可通过改善CAG大鼠胃黏膜萎缩及腺体排列、促进胃酸分泌、增强胃蛋白酶活性、提高血清GAS的含量从而对CAG胃损伤黏膜进行修复而发挥治疗作用。中医药多通过健脾益胃(增强胃黏膜保护因素)及祛邪防变(减少胃黏膜破坏因素)治疗CAG，健脾益胃治法发挥疗效机制研究多集中在调节胃肠激素、增加胃黏膜血流量、增强胃黏膜屏障功能等，以增强胃黏膜保护因素，祛邪防变法发挥疗效机制研究多集中在如幽门螺旋杆菌感染、炎性反应及细胞周期蛋白D1等，以减少胃黏膜破坏因素[21]。该阶段治疗以健脾益胃为主要治法，夹瘀者辅以活血化瘀，健脾益胃法治疗胃黏膜萎缩机制主要通过改善腺体排列及促进腺体再生，进而改善胃黏膜萎缩，发挥胃黏膜保护作用。

2 中医药以健脾益胃化瘀法为主靶向胃黏膜萎缩伴IM阶段

胃黏膜肠上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)是一种癌前病变，可增加胃癌发病的风险，是指肠型上皮取代病变部位的胃黏膜上皮的现象，在浅表性胃炎-萎缩性胃炎-胃癌的多步骤复杂进程中[22-23]，因此，对肠上皮化生的治疗可能成为早期控制炎-癌转化的突破点。目前肠上皮化生的发生机制尚不明确，有研究认为胃黏膜上皮分化的重要调节器是NK6同源框蛋白3(NKX6.3)，其可通过调控尾型同源盒转录因子2(CDX2)、骨形成蛋白4(BMP4)等参与肠化的过程[24]。且此阶段分子机制还包括Ki-67、COX-2、表皮细胞生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)和是表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)蛋白以及细胞凋亡蛋白Caspase-3表达异常[25-27]。

2.1 中医药治疗CAG胃黏膜萎缩伴IM理论基础 临床研究提示中医辨证用药干预CAG伴IM具有明显优势和确切疗效。有学者认为CAG伴IM的基本病机是虚实夹杂、脾虚阻络[28]，导致本病的重要病因和根本病理机制是脾胃虚弱日久，湿寒之邪气侵袭胃络[29]，内因可能为中阳不足、痰凝血癖[30]，外因可能为湿寒外邪侵袭。有学者[31-35]则认为本阶段外因为饮食不节，内因为久病体虚，基本病机为脾胃虚弱、胃阴不足为本，合并瘀毒为标。杨聪玲等[35]则对其病理产物进行了补充，指出该病多以脾胃气阴两虚为本，兼加毒、瘀、气滞、痰结等集聚而成。综上所述，脾虚为CAG伴IM的根本，但病机总属脾胃虚弱，肝郁脾虚，治疗以健脾行气活血为主要治法较符合该阶段病理病机基础。

2.2 以健脾行气活血法为主治疗胃黏膜萎缩伴IM机制研究 益胃消瘀颗粒组方由红参、三七、白术等药物组成，具有益气、温阳、行气、化湿、活血等功效。研究[36]发现益胃消瘀颗粒组方可明显改善大鼠胃黏膜萎缩及肠化情况，且效果优于胃复春组。顾志坚等[37]研究发现，通过莪连颗粒干预CAG伴IM患者，发现莪连颗粒对胃黏膜萎缩与IM均具有明显改善作用。另外，辛开苦降方可通过改善患者的胃黏膜萎缩、肠化等病理情况，发挥治疗GPL的作用，且效果优于胃复春组。徐陆周等[25-27]通过开展临床、基础研究发现，中医药可能通过降低胃黏膜Ki-67、COX-2、EGF和EGFR蛋白表达，促进Caspase-3细胞凋亡蛋白的表达，发挥治疗本病效果，且所采用的中医药复方治疗效果均优于复春片。在胃黏膜萎缩伴IM阶段，因其病机相对复杂，多为虚实夹杂，与该阶段出现IM病理改变相符，在脾虚基础上，肝郁夹杂血瘀，气机不畅因而胃黏膜萎缩、腺体正常再生受阻，瘀血化生阻滞经脉，胃络受阻，化生异常，因而出现IM。该阶段对应治法也在健脾益气基础上，增加行气活血，改善IM阶段腺体再生异常及抑制早期增殖凋亡。

3 中医药以健脾化瘀解毒法为主靶向胃黏膜萎缩伴LGIN阶段

根据2000年世界卫生组织消化系统肿瘤新分类中，将上皮内瘤变(Intraepithelial neoplasia，IN)根据细胞及腺体结构异型增生的程度分为两种，包括低级别(LGIN)及高级别上皮内瘤变(HGIN)[38]。胃黏膜萎缩伴LGIN属于胃癌前病变[39]，其具有发病率高、治愈率低，具有癌变的潜能，5～10年进展为胃癌的几率最高可达30%[40]。Sung J K等[41]研究提示，部分患者在初诊为重度异型增生时，可能已经存在癌变病灶，进一步提示早期干预、及时逆转LGIN成为防治其癌变的关键措施。此病变阶段分子机制变化以甲基转移酶DNMT1及DNMT3b过表达、PTEN及E-cad抑癌基因受抑制为主[42-44]。

3.1 中医药治疗CAG胃黏膜萎缩伴LGIN理论基础 胃黏膜萎缩伴LGIN进展过程一般较长，单纯的虚证或实证临床并不多见，或因虚致实、或因实致虚，均可导致虚实夹杂，临床表现以寒热错杂证候为主[45]。其中异型增生程度的加重符合久病由气及血入络的病机发展规律，且与胃络瘀血证密切相关[46]。久病多虚，随着病情进展，GPL晚期整体正气逐渐衰退，因而出现虚证诸如胃络瘀阻、脾胃虚弱等以及虚实夹杂之证。胃络瘀阻证型的进程中，胃失濡养导致胃黏膜腺体失养发生萎缩，导致进一步病理变化发生如肠上皮化生甚至异型增生等[47]。GPL的发病及病机演变所在以瘀血停滞、胃络不畅为主[48-49]，因此治疗时宜消补兼施、通补并用[50]。针对该阶段进行中医辩证治疗，其治法以健脾化瘀解毒法为主。

3.2 以健脾化瘀解毒法为主治疗胃黏膜萎缩伴LGIN机制研究 国医大师李佃贵教授认为在CAG伴LGIN关键阶段，浊毒不去，则萎缩、瘤变难以逆转，治疗以化浊解毒法为基本法则。研究[51]发现以化浊解毒法可逐渐减轻异型增生及肠上皮化生病变程度，其作用可能通过增强机体免疫力、阻止甚至部分逆转肠上皮化生及异型增生，从而达到治疗胃癌前病变的目的。研究消痞愈萎汤联合胃复春片可明显提高临床治疗总有效率及血清PGI、PGII和G-17水平，改善胃黏膜萎缩和异型增生，促进幽门螺杆菌感染转阴[52]。魏晓茹等[44]发现健脾解毒化瘀方能调控E-cad、抑癌基因PTEN的转录水平及蛋白表达，实现对该阶段的精准治疗，改善GPL。胃黏膜萎缩伴LGIN阶段病机以本虚标实为关键，以脾胃虚弱为本，以食积、气郁、瘀血和湿毒为标，在临床治疗中应以益气健脾、清热活血为基本治疗原则[53]。气郁、瘀毒均可导致异型增生，气机不畅、胃络受阻，瘀毒停滞于胃则发生瘤变，健脾化瘀解毒法可在改善胃黏膜萎缩基础上，通过调控抑癌基因、肿瘤迁移(上皮-间质转化)相关基因蛋白以及促进幽门螺杆菌感染转阴，发挥减轻异型增生程度及改善胃黏膜结构的作用。

4 讨论

综上，胃“炎-癌”转化的中医证型变化与胃黏膜组织病理演变进程存在一定相关性，其演变过程形成“胃黏膜组织病理阶段-中医证型演变轴”示意图见图1。在该演变过程起始阶段，因胃黏膜腺体萎缩与脾胃虚弱证相关性大，以健脾益胃法为主要治法；胃黏膜萎缩伴IM过程病机总属脾胃虚弱、肝郁脾虚，以健脾行气活血法为主要治法；而胃黏膜萎缩伴LGIN阶段与胃络瘀血证相关性大，以健脾化瘀解毒法为主要治法[54]。从胃癌前病变各阶段中医证型分析及中医药治疗情况可见以脾虚为主的病机贯穿整个疾病变化过程，因此以健脾为基础的治法也贯穿整个治疗过程，在各个阶段治疗以健脾为主，辅以其他治法，达到在各个阶段精准治疗的目的。

图1 胃黏膜组织病理阶段-中医证型演变轴示意图