改善循环治疗加重帕金森病患者体位性低血压1例

李文君，张 策，刘俊艳

(河北医科大学第三医院 神经内科，河北 石家庄 050051)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是常见的神经系统退行性疾病，临床主要关注其运动症状如静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势步态异常等。而未引起临床医师足够重视的非运动症状如自主神经功能障碍、感觉异常、异动睡眠、精神症状等，则可能给患者及家属带来更严重的负担[1]。虽脑血流障碍在PD发病机制中的作用尚不明确，但临床治疗中发现改善循环药物可减轻PD患者的运动症状。本文报道1例PD合并高血压患者，在给予降压及调整药物治疗后出现了体位性头晕，停用降压药物并予以改善循环治疗后，体位性低血压症状加重并出现晕厥。临床医生应加强对于PD患者非运动症状的关注，尤其是在其应用改善循环类药物时。

1 临床资料

患者男性，59岁，主因“肢体震颤，动作笨拙5年”于2016年3月21日就诊于我院门诊。患者于2011年出现左下肢不自主抖动，静止时出现，运动时减弱，入睡后消失，次年出现运动笨拙，表现为体育锻炼时左下肢活动不利，2013年初出现左上肢静止性震颤伴活动不利，2015年出现右下肢震颤，伴双下肢疲乏感、起步费力、便秘、情绪低落。无汗液分泌异常、嗅觉减退等症状。于外院诊断为帕金森病，予以“吡呗地尔1片, 2次/d，卡左双多巴1片, 3次/d”口服，用药后患者动作笨拙及肢体震颤症状好转。但随着病程延长，上述药物疗效减退，为求进一步改善症状就诊于我院门诊。既往有高血压病史，血压控制不佳，门诊测量血压160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。专科体格检查示：运动迟缓，左侧肢体及右下肢不自主震颤，左侧肢体肌张力高，余无阳性体征。予以调整抗PD用药为：吡呗地尔 1片, 3次/d；普拉克索半片， 3次/d(1周后改为1片, 3次/d)；多巴丝肼半片， 3次/d；司来吉兰早午各1片；金刚烷胺早午各1片。半月后患者复诊，运动迟缓及震颤症状好转，测量血压160/100 mmHg，专科体检示左下肢可见不自主震颤，左上肢肌张力稍高。调整多巴丝肼为1/4片, 3次/d服用，加用马来酸左旋氨氯地平控制血压。1个月后患者复诊，自觉近半月左手震颤加重伴头晕，头晕于站立时明显，伴多汗、排尿费力、便秘，嗅觉减退、睡眠中惊醒、记忆力减退等症状。复测血压100/70 mmHg，专科查体：左侧上下肢不自主震颤伴肌张力增高。嘱其停用马来酸左旋氨氯地平，监测血压4次/d，增加普拉克索为1.5片, 3次/d。并予以氯化钠注射液250 ml+马来酸桂哌齐特320 mg静脉点滴， 1次/d，连用1周。用药期间患者出现头痛，头晕加重，并出现体位性晕厥2次。考虑患者存在严重的体位性低血压，停用桂哌齐特，嘱其多饮水、少食多餐、应用医用弹力袜、体位改变前活动下肢以减轻体位性低血压症状，经上述处理后患者症状好转，未再出现晕厥。

2 讨 论

分析该病例特点如下：①中老年男性；②隐匿起病，渐进性加重；③主要表现为肢体震颤、动作笨拙，病变从一侧肢体波及另一侧，伴便秘、情绪低落；④查体提示静止性震颤及肌张力升高，双侧不对称；⑤应用多巴胺能药物治疗显效；⑥既往有高血压病史，无毒物、药物、外伤、脑炎、卒中史。依据《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》考虑患者帕金森病诊断明确[2]。

PD的发病机制主要为黑质致密部多巴胺能神经元丢失，导致脑内递质失衡，而脑血流动力学因素在PD发病机制中所发挥的作用尚不明确。临床治疗中发现：桂哌齐特等钙离子拮抗剂类改善循环药物可减轻PD患者的运动症状，增强口服药物的治疗效果。研究发现脑血流广泛性低灌注是PD脑退变的内在特征之一[3]。PD患者的额、顶、枕叶均存在脑血流量降低[3-6]。与对照组相比，PD患者的特征性灌注模式为顶枕部皮层、楔叶、楔前叶、额中回灌注减低，而苍白球、壳核、前扣带回、中央前回、中央后回的灌注相对保留[4]。但不同表型的PD患者脑灌注缺损表现不同[5, 7]。脑血流降低于PD早期阶段即可发生[8]。伴或不伴痴呆的PD患者均存在皮层区域脑血流量降低[8-9]。Taguchi等[10]发现抗PD药物可明显增加基底节及丘脑处感兴趣区的脑血流，而降低额叶感兴趣区的脑血流；且深部结构脑血流改变较皮层明显。二者脑血流反应的不同可能源于微血管的多巴胺能神经密度及神经变性程度不同。因此，研究者建议结合新的分析方法将异常的灌注及代谢模式用于PD患者的鉴别诊断、疾病进展、修饰及治疗反应评估的生物标记[4, 11-12]。

为探讨PD患者脑灌注改变的原因，Biju等[11]应用ASL对过度表达人类野生型α突触核蛋白的转基因PD小鼠进行研究，发现转基因小鼠存在皮层脑血流量降低，从而认为α突触核蛋白与PD患者的脑血流量降低存在因果关系。研究者推测转基因鼠及PD患者皮层脑血流量降低与过度表达的α突触核蛋白影响脑血流自动调节及神经血管偶联相关。肾素血管紧张素系统(reninangiotensin system，RAS)对脑血流量有重要的调节作用，而RAS与多巴胺存在反向调节。过度表达的α突触核蛋白可导致多巴胺减少，通过反向调节引起RAS激活，进而导致脑血流量下降。此外，RAS活化可激活NADPH氧化酶使活性氧产生增加，引起氧化应激及神经炎症，导致PD病理改变。另一个可能的脑血流量下降原因是α突触核蛋白过表达导致神经代谢异常，进而导致脑血流减低。尽管脑慢性低灌注是神经退行性病变的病因还是病程尚无定论，但是有研究指出慢性脑低灌注可通过氧化应激、神经炎症、tau蛋白磷酸化、内皮素1功能上调、突触功能异常、神经元丢失等多个途径促进神经退变[3]。故推测桂哌齐特等改善循环类药物可通过扩张血管、增加脑血流、改善慢性脑低灌注状态而发挥对PD患者的治疗作用。

此外，桂哌齐特还是腺苷增效剂，可增强腺苷和环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的功效；并可抑制cAMP磷酸二酯酶活性，使cAMP数量增加[13]。cAMP参与多巴胺在脑内的信号转导过程，进而参与基底节对皮层的运动调节[14]。在中枢神经系统，cAMP还参与认知、感觉、记忆、情绪及神经发生、突触可塑性等多个生理过程，而神经退行性疾病的发生则主要与这些过程的不同程度障碍或损伤相关[15]。磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDE)是体内cAMP的唯一水解酶，具有多种亚型，广泛分布于纹状体。PDE的表达和活性可直接影响细胞内cAMP的水平[14-15]。故而，调控体内cAMP水平及其下游信号，可能为桂哌齐特改善PD患者症状的另一原因。

桂哌齐特虽为钙离子拮抗剂，但其不良反应主要为急性粒细胞缺乏、头痛等，很少导致低血压发生。蓝兰等[16]总结了桂哌齐特的不良反应，发现该药可致过敏反应甚至过敏性休克，但未有血压降低的报道。胡鹏洲等[17]对541例桂哌齐特不良反应报告分析发现，4例患者出现严重低血压，但未对其展开描述，不除外为药物过敏导致的休克状态。本例患者有高血压病史，在给予降压及调整抗PD药物治疗后出现了体位性头晕，停用降压药物并予以桂哌齐特后出现严重的体位相关性血压降低、晕厥，停用桂哌齐特并予以对症处理后，患者症状好转，未再发生晕厥。考虑该现象的发生与其自主神经功能不全相关，而桂哌齐特的应用加重了其临床表现。

血压调节障碍是PD患者自主神经功能障碍的主要表现之一，其具体表现为体位性低血压(orthostatic hypotension，OH)、卧位高血压(supine hypertension，SH)及餐后低血压(postprandial hypotension，PPH)。其中，以OH更为多见，发生率为5%～51%[18]。其诊断标准为直立倾斜试验(倾斜角度≥60°)或主动站立试验中，从卧位转为立位3 min内，收缩压下降≥20 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg，伴或不伴相关症状。若合并卧位高血压，则以收缩压降幅≥30 mmHg或舒张压降幅≥15 mmHg为诊断标准更为合适[19]。OH的典型临床表现为体位相关性头晕甚至晕厥，其发生主要与心血管系统交感神经支配降低及压力感受器反射弧功能不全相关[18-20]。在PD患者中，OH发生的危险因素为高龄、病情重、病程长、应用抗PD药等。其他的诱发因素包括脱水、贫血、环境高温、摄食或饮酒、某些药物(利尿剂、三环类抗抑郁药及扩血管类药物)等[18-19]。研究发现OH与PD患者生存率降低，痴呆、跌倒和姿势不稳风险升高相关[21-22]。

目前临床上可应用非药物治疗及药物治疗改善PD患者的OH症状。非药物治疗包括：避免可能导致OH的情况如高温环境、紧张过度、进食富含碳水化合物的食物、饮酒、长时间站立、突然的体位改变等。适当增加水盐摄入以维持足够的血容量；使用医用弹力袜或腹带等加压设备；出现症状时采用下蹲、抬高下肢等对抗性动作等[19]。当非药物治疗无效时，则采用药物治疗，可应用的药物包括米多君、屈昔多巴、氟氢可的松、吡斯的明等[18-19]。对于并发OH及SH的PD患者，建议先对OH进行处理，允许餐后血压轻中度升高。而SH治疗方案的确定依赖于患者血压升高的程度及是否合并靶器官损害：当血压的水平在160～180 mmHg/90～110 mmHg时，可根据患者情况选择是否用药；当血压≥180 mmHg/110 mmHg时必须用药。此种情况的降压治疗建议选用短效药如可乐定、硝酸甘油透皮贴剂、短效硝苯地平等。同时应注意到SH的治疗会增加OH发生风险，进而引发跌倒、骨折等相关并发症，如本例患者。平均血压不低于75 mmHg可作为权衡OH及SH药物治疗的标准[18]。新近研究表明，脑桥深部电刺激可调节PD患者心血管系统功能，其可使体位变化引起的血压降低减小并改善在Valsalva动作中的心血管反应[23]，提示手术治疗有望成为改善PD患者非运动症状的新疗法。

而新近一篇持续了7年的研究[24]发现PD患者的OH发生率高于对照组，其相对风险度从基线的3.0(95%CI1.6～5.8;P<0.01)增加到7年后的4.9(95%CI2.4～10.1)。在初诊的PD患者中，19.5%合并OH，1.7%合并有临床意义的OH(平均动脉压≤75 mmHg)。随访结束后，合并OH的PD患者达到65.4%，合并有临床意义OH的PD患者升至29.2%，但仅有0.5%的患者应用抗低血压药物治疗。故OH是PD患者早期常见，但诊治不足的并发症。而该病例显示桂哌齐特等具有轻度血管扩张作用的药物即可加重其临床表现，增加患者跌倒、外伤及痴呆风险，降低治疗效果。提示临床医生应加强对于PD患者的血压监测，关注尿便障碍、泌汗异常、性功能障碍等自主神经功能损害症状，并注意完善卧立位血压及脑血管反应性检查，以及早发现患者并发的自主神经功能障碍及其程度，尤其是对于合并高血压而应用降压药或血管扩张类药物者。