不明原因复发性自然流产发生状况及影响因素

刘子玲 黎少琴 罗 芳

(罗山县人民医院生殖医学科 信阳 464200)

自然流产的病因较为复杂，尚无明确定论，目前已知的相关病因包括遗传因素、子宫解剖结构因素、内分泌因素、自身免疫系统因素以及感染因素等[1]。当前，复发性自然流产(Recurrent spontaneous abortion，RSA)孕妇数逐年上升，但其中仍有约50%的孕妇为不明原因复发性自然流产(Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，此类孕妇不能用上述原因解释也无法明确流产原因[2～3]。URSA作为一种病理性妊娠，给孕妇的生理以及心理均会带来较为沉重的负担，严重损害孕妇的身心健康。基于此，本研究分析URSA的发生状况及影响因素，旨在指导临床采取相应的防治措施，更好地改善孕妇预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经过医院医学伦理委员会批准，选取2017年1月～12月在我院进行产检的有1次自然流产史的1200例孕早期孕妇作为研究对象。年龄22～45岁，平均年龄(35.66±2.15)岁；体重指数(Body Mass Index，BMI)22～25kg·m-2，平均BMI(24.13±0.16)kg·m-2；入院时孕周3～12周，平均孕周(7.22±1.08)周。孕妇和(或)家属均知情同意且配合研究。

1.2 入选标准

(1)纳入标准：既往有1次自然流产史；夫妻双方染色体核型分析正常；胚胎染色体核型分析正常；内分泌检查正常；自身抗体及封闭抗体阴性。(2)排除标准：合并心肝肾等重要脏器功能障碍；合并恶性肿瘤；妊娠禁忌证、遗传性疾病不适合生育；合并生殖道解剖结构异常以及子宫、宫腔相关疾病。

1.3 方法

1.3.1URSA诊断

依据《复发性流产诊治的专家共识》[4]做出URSA诊断：妊娠28周之前连续发生3次或3次以上不能用染色体、解剖、内分泌、自身免疫、感染等因素解释的且无法查到确切原因的自然流产。

1.3.2基线资料

收集1200例出现1次自然流产史孕妇的基线资料，通过查阅病案的方式明确孕妇年龄(≥35岁，<35岁)，孕前BMI[≥24kg·m-2(超重)，<24kg·m-2(正常)]，文化程度(高中以上、高中及以下)，既往产次(≥1次，<1次)，人工流产史(有、无)，使用微型营养评定法评估孕妇孕期全身营养状况(良好、不佳)。在孕妇入院后抽取外周血，采取流式细胞术测定NK细胞值。孕妇入院后抽取孕妇5ml全血，全血标本预处理后选取全自动血常规分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号BC300型)以化学发光法检测全血叶酸含量，并通过已知的红细胞压积计算出红细胞叶酸水平。孕妇入院后在空腹的状态下抽取孕妇肘部静脉血4～5ml，采用4000r·min-1离心速度及10cm离心半径，离心处理10min后分离出上层血清，使用高效液相色谱法测定同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平；采取酶联免疫法测定白介素-17 (Interleulin-17，IL-17)水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 URSA发生情况

1200例出现1次自然流产史的孕妇中有23例出现URSA，占比1.92%(23/1200)。

2.2 单因素分析

单因素分析显示，选取的1200例孕妇中URSA的发生不受既往产次、文化程度、孕前BMI、孕期全身营养状况的影响(P>0.05)，但可能受年龄、人工流产史、孕期NK细胞值、孕期Hcy水平、孕期红细胞叶酸水平、孕期IL-17水平的影响(P<0.05)，见表1。

表1 有1次自然流产史孕妇URSA发生的单因素分析

2.3 多因素分析

以有1次自然流产史孕妇URSA发生情况因变量，发生赋值为“1”，未发生赋值为“0”，将2.2项中初次经单因素分析证实为可能的影响因素纳入自变量，见表2。经Logistic回归分析结果显示，年龄>35岁、人工流产史、孕期NK细胞值高、孕期红细胞叶酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影响因素(OR>1，P<0.05)，见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 有1次自然流产史孕妇URSA发生的Logistic分析

3 讨论

在自然妊娠的过程中，母胎有着良好的耐受性及耐受机制是正常妊娠的前提，若母体和胎儿之间的耐受反应不佳，则会引起不良妊娠结局，以自然流产为主要的症状表现[5～6]。RSA的原因较为复杂，其中URSA孕妇的发病率也呈逐年增加的态势[7]。URSA当前已成为引起继发性不孕的主要原因，成为临床诊疗的热点及难点问题。

为了有效降低URSA的发生率，对引起URSA的影响因素进行分析十分必要。本研究中1200例出现1次自然流产史的孕妇中有23例出现URSA，占比1.92%，URSA发生率仍需降低。经Logistic回归分析结果显示，年龄>35岁、有人工流产史、孕期NK细胞值高、孕期红细胞叶酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影响因素。分析其原因为：(1)年龄：年龄>35岁的孕妇为高龄产妇，此时已经错过生育的黄金年龄，机体耐受力及子宫生理功能均下降，且妊娠期合并症发生率高，以上均会增加URSA的发生风险[8]。(2)人工流产史次数：有人工流产史的孕妇会使得子宫内膜壁变薄，就算后期精子着床成功，后期胚胎也会存在发育不良风险；且人工流产会引起宫腔粘连，增加会阴部生殖器感染以及子宫损伤风险，更会损伤女性的元气，导致体质变弱，以上均会增加URSA的发生风险[9]。针对上述情况，要准确了解孕妇的人工流产史，并且要高度关注高龄以及人工流产次数多的孕妇，做好孕期指导，不断调整孕妇机体至最好的孕育状态，并且定期做孕期检查，及时预防可能出现的妊娠期合并症，创造良好的妊娠环境。(3)孕期NK细胞值：NK细胞是一组与特异免疫反应无关的异质性多功能免疫细胞，可调节体内多种细胞，尤其是T、B淋巴细胞，是维持妊娠所必需的细胞因子。NK细胞的正常值为7%～40%，NK细胞值偏高会增加胎儿停育和妊娠合并症的发生风险，从而增加URSA发生风险[10～11]。(4)Hcy水平：孕妇Hcy水平高会引起胎儿以及母体血管的生理病理改变，具体表现为会引起母体血管内皮损伤，还会产生作用于胎儿神经细胞的神经毒素，导致胎儿凝血、抗凝系统功能紊乱，从而引发URSA[12]。(5)孕期红细胞叶酸水平：叶酸是人体无法合成，只能通过外界供给的B组维生素，红细胞叶酸受外界因素的影响较小，参与机体多种代谢过程。红细胞叶酸水平偏低，提示孕妇包括Hcy在内的代谢功能存在一定障碍，会增加URSA的发生风险[13]。(6)孕期IL-17水平：IL-17可以调节免疫细胞，促进T细胞的整合和分化，会增强子宫局部NK细胞毒性，诱导死亡因子介导的细胞毒性，进而增加URSA发生风险[14～15]。故临床要动态测定孕妇NK细胞值、Hcy水平、红细胞叶酸水平以及IL-17水平，在孕妇上述指标出现异常时，及时采取措施予以纠正。

综上所述，高龄、有人工流产史、孕期NK细胞值高、孕期红细胞叶酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影响因素，临床要高度关注以上影响因素，实施相应的干预措施，不断降低URSA发生率。