中药联合阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效与安全性的Meta 分析

胡梦奕 王永生 屠小龙 张婷素

据全球癌症统计报告显示，我国恶性肿瘤的新发病率约为456.88/14 万，有300.3 万例患者因此而死亡，其中胃癌的新发病率和死亡率均位居全国第三[1]。化疗仍是主要治疗手段，二线化疗失败后缺乏公认的有效治疗方案，5 年生存率不到10%，因此给临床治疗带来了极大的挑战[2]。近年来，分子靶向治疗成为研究热点。血管内皮生长因子受体（VEGFR）系列蛋白质已被证明是胃癌的有用靶点[3]。阿帕替尼是我国自主研发的VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂，已于2014 年10 月17 日被国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准用于晚期胃癌或胃－食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗[4]。中药作为我国传统医药，在防治胃癌、延缓进展、缓解不良反应、提高生活质量等方面具有显著疗效[5-6]，日渐成为胃癌综合治疗的重要组成部分。但是中药联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效及安全性缺乏客观科学的评价。因此本研究将收集有关中药联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床随机对照试验（RCTs），并对其进行Meta 分析，以期为今后的治疗与研究提供更科学可靠的线索及依据。

1 资料与方法

1.1文献检索与策略 计算机检索中国知网（CNKI）、万方、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed 等数据库，中文检索词包括“阿帕替尼”“胃癌”“胃恶性肿瘤”“胃肿瘤”“中医”“中药”“中医药”“随机”等，英文检索词包括“apatinib”“gastric cancer”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal”“randomized controlled trial”等，根据不同数据库特征进行主题词、关键词、题名、全文等的综合检索。时间限定为各数据库建库至2021 年8 月31 日。

1.2纳入标准（1）研究类型：中医药联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床RCTs，无论是否采用盲法，包括期刊、学位论文及会议论文，不限定语种，要求为已发表的全文文献；（2）研究对象：经病理学诊断为胃恶性肿瘤，TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；（3）干预措施：对照组采用单纯阿帕替尼治疗，试验组在对照组基础上联合中药治疗（包括中药汤剂、颗粒剂、注射液或中成药等）；（4）结局指标：包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、卡氏（KPS）评分、免疫功能、不良反应（包括高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻、乏力、食欲减退、白细胞减少、肝功能损害）。

1.3排除标准（1）非临床RCTs；（2）试验组干预措施为中药外治或中医传统疗法如熏洗、针灸、推拿、穴位贴敷等；（3）药物组成不明确；（4）结局指标数据不全或无法获得全文的文献；（5）经验总结、个案报道、动物实验、综述等研究性文献；（6）重复发表的文献，保留质量较高、内容详尽的1 篇。

1.4文献筛选与资料提取 两名评价员根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，如遇分歧则需进行分析讨论，或找第三方进行商议讨论。资料提取主要包括：题目、作者姓名、发表杂志、发表时间、研究对象的年龄、研究样本量、研究的方法学质量相关内容、试验组和对照组采取的干预措施、结局指标等。

1.5文献质量评价 由两名评价员使用改良版Jadad 评分量表对纳入文献独立进行质量评价，如遇分歧则需进行分析讨论，或找第三方进行商议讨论。评价内容包括随机序列产生方法是否恰当、随机化隐藏方法是否恰当、采用并实施盲法是否恰当、是否描述剔除和（或）脱离的数目和理由。评分1～7 分，其中1～3 分为低质量研究；4～7 分为高质量研究。

1.6统计学方法 应用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行数据统计分析，二分类数据采用相对危险度（RR），连续型数据采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD），两者均取95%的可信区间（CI）。对各研究结果进行异质性检验，若P≤0.10 和（或）I2＞50%，认为异质性较大，采用随机效应模型进行分析；若P＞0.10 且I2≤50%则认为异质性小，采用固定效应模型进行分析。通过敏感性分析检验Meta分析结果的稳定性。纳入文献数量≥10 篇时，采用“漏斗图”检查是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1纳入文献基本情况及质量评价 根据上述检索策略共检索出文献55 篇，经筛选后最终纳入11 篇RCT[7-17]，共计656 例患者，其中试验组329 例，对照组327 例。所纳入的文献均提及随机分组和基线一致性，其中7 篇[7-9，11-12，14，16]采用随机数字表法。所有文献均未提及采用盲法。5 篇文献[8-10，14，16]描述了剔除和（或）脱离的数目和理由。所有文献采用改良版Jadad评分量表进行评分，所得结果显示仅有4 篇[8-9，14，16]为高质量研究，其余为低质量研究，见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2Meta 分析结果

2.2.1ORR 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），疗效评定结果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），ORR=（CR+PR）例数/总病例数×100%，11 篇文献均报道了ORR。异质性检验显示各组间无异质性（I2=0%，P=1.00＞0.10），故采用固定效应模型进行分析，RR=1.41，95%CI=[1.14，1.73]，合并效应量检验Z=3.21，P＜0.01，说明中药联合阿帕替尼在疾病客观缓解率方面优于单纯阿帕替尼治疗，差异有统计学意义（见图1）。依次剔除每项研究进行敏感性分析，结果无明显变化。

图1 客观缓解率比较的Meta 分析森林图

2.2.2DCR DCR=（CR+PR+SD）例数/总病例数×100%，所有纳入文献均报道了DCR。异质性检验显示各组间无异质性（I2=0%，P=0.79＞0.10），故采用固定效应模型进行分析，RR=1.21，95%CI=[1.11，1.32]，合并效应量检验Z=4.29，P＜0.01，说明中药联合阿帕替尼的疾病控制率优于单纯阿帕替尼治疗，差异有统计学意义（见图2）。依次剔除每项研究进行敏感性分析，结果无明显变化。

图2 疾病控制率比较的Meta 分析森林图

2.2.3KPS 评分 共有8 项研究[7-9，11-12，14，16-17]进行了KPS 评分，其中6 项[7，9，11-12，14，16]以KPS 评分形式展现，2 项[8，17]以KPS 改善率作为观察指标：经治疗后KPS评分的提升≥10 分评为“提高”，减少≥10 分评为“降低”，变化在10 分以内评为“稳定”，KPS 改善率=（提高+稳定）例数/总例数。

（1）KPS 评分：异质性检验：I2=45%，P=0.10，存在较大异质性，采用随机效应模型进行分析，MD=7.02，95%CI=[4.45，9.59]，合并效应量检验Z=5.35，P＜0.01，说明试验组在提高KPS 评分方面优于对照组，差异有统计学意义（见图3）。根据阿帕替尼剂量对纳入研究进行亚组分析，分为阿帕替尼500mg[7，9，12，14，16]和阿帕替尼850mg[11]两组，结果显示，阿帕替尼500mg 组：I2=56%，P=0.06；阿帕替尼850mg 组因仅纳入一项研究，无法统计P 值和I2值。阿帕替尼500mg 组异质性仍未消除，说明阿帕替尼使用剂量不是主要的异质性来源。根据干预时间再次对纳入研究进行亚组分析，分为第一组（干预时间≤2 个月）[7，9，12，14]和第二组（干预时间＞2 个月）[11，16]两组，结果显示，第一组：I2=67%，P=0.03；第二组：I2=0%，P=0.76，第一组异质性仍未消除，说明干预时间也不是该结局指标的主要异质性来源。根据试验组治法将纳入研究分为三个亚组，分别为益气健脾组[11]、益气活血化瘀组[7，9，16]、疏肝健脾解郁组[12，14]，结果显示，益气活血化瘀组：I2=0%，P=0.59，依次剔除每项研究后结果无明显变化；疏肝健脾解郁组：I2=0%，P=0.56；益气健脾组因仅纳入一项研究，无法统计P 值和I2值。益气活血化瘀组、疏肝健脾解郁组异质性均消除，说明试验组的治法可能是该结局指标的主要异质性来源，见图4。

图3 卡氏评分比较的Meta 分析森林图

图4 根据试验组治法卡氏评分的亚组分析森林图

（2）KPS 改善率：异质性检验：I2=0%，P=0.58＞0.10，采用固定效应模型进行分析，RR=1.23，95%CI=[1.03，1.48]，合并效应量检验Z=2.24，P＜0.05，说明试验组在改善生活质量方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（见图5）。因纳入研究较少，故未进行敏感性分析。

图5 卡氏评分改善率比较的Meta 分析森林图

2.2.4免疫功能 3 项研究[11-12，16]涉及免疫功能指标，均报道了CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平，2 项研究[11，16]报道了CD3+水平。CD4+水平在剔除文献[16]后异质性明显下降，考虑该项研究可能是主要的异质性来源，将其剔除后进行合并分析。同理，CD4+/CD8+水平在剔除文献[11]后异质性明显下降，故将其剔除后进行合并分析。最终，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平采用固定效应模型进行分析，CD8+水平采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果表明：试验组在提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平方面优于对照组，而对于CD8+水平两组间比较无统计学意义（见图6）。以上各观察指标因纳入研究较少，均未进行敏感性分析。

图6 免疫功能比较的Meta 分析森林图

2.2.5不良反应 有9 项研究[7-11，14-17]报道了相关不良反应，其中涉及高血压的9 项，手足综合征9 项，蛋白尿8 项[7-9，11，14-17]，腹泻6 项[8-9，11，14-16]，乏力4 项[8-11]，食欲减退2 项[8，11]，白细胞减少3 项[11，14，16]，肝功能损害3 项[10-11，16]，因文献[10]为丙氨酸氨基转移酶（ALT）指标比较，非二分类数据，故不予合并分析。经异质性检验，以上观察指标均采用固定效应模型进行分析，Meta 分析结果显示：试验组可减少高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻、乏力、食欲减退、白细胞减少、肝功能损害等不良反应的发生，且优于对照组，差异有统计学意义（见图7）。对高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻、乏力这五项观察指标进行敏感性分析，依次剔除每项研究后结果无明显变化。食欲减退、肝功能损害、白细胞减少这3 项指标因纳入研究较少，故未进行敏感性分析。

图7 不良反应比较的Meta 分析森林图

2.3发表偏倚 上述结果中有2 项结局指标纳入文献＞10 篇，即ORR 和DCR，对以上2 项结局指标进行发表偏倚分析。两项结局指标的漏斗图（见图8）基本呈对称分布，可认为无明显发表偏倚。

图8 ORR、DCR 纳入研究的漏斗图

3 讨论

阿帕替尼为我国自主研发的一种新型小分子VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向VEGFR2 并与其ATP 细胞内结合位点结合，抑制磷酸化和下游信号通路，包括RAF/MEK/ERK 信号通路，从而使VEGF 介导的内皮细胞迁移、增殖和肿瘤微血管密度降低[18]，中国临床肿瘤分会（CSCO）胃癌临床诊治指南推荐阿帕替尼作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。但阿帕替尼在发挥疗效的同时，其不良反应也不可规避，较为常见的有高血压、手足综合征、蛋白尿[19]，其他还有如腹泻、白细胞减少、乏力、食欲减退、肝损害等。这些不良反应严重影响患者的生活质量，很多晚期胃癌患者常因不能耐受而终止治疗。中医中药在晚期胃癌综合治疗方面具有增效减毒的独特优势，中西医结合可以互相取长补短，从而取得更好的临床效果。

本研究采用Meta 分析的方法，严格按照排除纳入标准并进行文献质量评价，最终共纳入11 项临床RCT，共计656 例患者（试验组329 例，对照组327例），将ORR、DCR、KPS 评分、免疫功能、不良反应等作为结局指标，对试验组与对照组展开Meta 分析以评估治疗效果及安全性。结果显示，中药联合阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效明显，且能提高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平，减少不良反应的发生，优于单纯阿帕替尼治疗。

本研究仍存在不足之处：（1）纳入研究仅为中文，未发现其他语种，文献数量有限；（2）根据改良版Jadad 评分标准，纳入文献多数为低质量研究，其主要原因在于所有文献都未采用或未提及分配隐藏和盲法，这或与中药的特殊性有关；部分文献仅提到随机，未具体描述随机化方法；大多数文献未描述剔除、失访情况等，以上缺陷影响了文献的质量。（3）虽然漏斗图基本对称，但是最终纳入的研究有限，收集的文献仍然不够全面，如欠缺对未发表文献阴性结果的搜集。

综上所述，中药联合阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效明显，且能提高患者免疫功能，减少高血压、手足综合征、蛋白尿等不良反应的发生。但是由于中药的特殊性、研究方法质量欠佳等原因，尚需更多设计合理、随机方法正确、多中心、大样本、高质量的临床RCTs 进一步予以验证。中医学目前仍停留在经验医学模式上，多以主诉症状改善的个案记载和回顾性的经验总结来进行疗效评价，缺乏能客观评价临床疗效的方法和标准，这使得中医药临床疗效尚不能得到国际认可[20]。提高中医药临床研究质量，注重开展多中心、大样本、前瞻性的临床研究，建立客观规范的临床疗效评价体系，对推动中西医结合治疗成为肿瘤综合治疗的主流方向具有重要意义。