比索洛尔联合曲美他嗪治疗射血分数保留型心力衰竭临床疗效及预后分析

申思思 潘 浩 许轶洲 蔡丽丽

射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）作为一种重要的心力衰竭综合征，其预后差、猝死风险高[1]。药物治疗是HFpEF 的首选方案，但目前临床上对于该病的治疗仍无统一方案，就当前相关治疗指南而言，改善患者容量负荷及提高运动耐量是治疗的关键[2]。曲美他嗪是临床上较为常见的抗心肌缺血类药物，既往研究已证实其除抗心肌缺血效果显著外，还可一定程度改善受损心肌细胞[3]。比索洛尔是一种高选择性β受体阻滞剂，该药可有效改善患者血压、心率等临床指征[4]。目前关于两药联合治疗HFpEF 的临床研究仍较缺乏，为此本研究旨在探讨两药联合的治疗效果，具体内容如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究选取2018 年3 月至2019 年5 月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院心血管内科住院确诊为HFpEF 患者96 例。依据随机数字表法将患者分为对照组与观察组，每组48 例。本研究经医院伦理委员会批准并获得研究许可（IIT-20210923-0038-02）。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：（1）所有患者均符合HFpEF 诊断标准[5]；（2）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级Ⅱ级或Ⅲ级[6]；（3）资料完整；（4）自愿签署同意书。排除标准：（1）合并症：严重糖尿病、肝肾功能异常、既往支气管哮喘、急性心力衰竭、阻塞性气道疾病或需静注正性肌力药物治疗；（2）药物禁忌证；（3）精神疾病或认知障碍者。

1.3治疗方案 常规治疗具体内容参照《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》[7]，包括利尿剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等治疗。对照组口服盐酸曲美他嗪片[施维雅（天津）制药有限公司，批号18061501，规格：20mg]，于三餐后服用，每次20mg。观察组同时口服富马酸比索洛尔片（苏莱乐，成都苑东生物制药股份有限公司，批号180808，规格：5mg），每次5mg，每天1 次。两组疗程均为30d。

1.4指标观察

1.4.16min 步行距离检测 根据美国胸科协会2002 年颁布的标准[8]，对入选患者进行6mim 步行距离检测，记录患者的总步行距离，当患者出现心绞痛、心悸、头晕等不适时，立刻终止试验。

1.4.2超声检测 应用DC-N3S 型彩色多普勒超声仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测代谢当量（metaolic equivalent，METs）、左心室舒张末径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值（E/A 比值）。

1.4.3NT-proBNP 检测 收集患者清晨空腹状态下的外周静脉血，通过人N 端前脑钠素（N terminal pro B type natriuretic pepide，NT-proBNP）ELISA 试剂盒（批号EH0350，武汉菲恩生物科技有限公司）检测NT-proBNP 水平，相关操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.4心电图检测 应用CM1200 十二道心电图机（深圳市科曼医疗设备有限公司）检测ST 段下降总和。

1.4.5药物不良反应及主要终点事件 通过门诊复诊或电话沟通对患者进行随访，每周1 次，观察药物不良反应及主要终点事件发生情况。药物不良反应包括胸闷、心慌、恶心、头晕、下肢水肿、心动过缓等[9]。主要终点事件包括急性心力衰竭、复发心绞痛、心源性或全因死亡、恶性心律失常、再发心肌梗死以及卒中。

1.5疗效标准 根据NYHA 分级改善程度评估患者疗效[10]。显效：患者心衰基本控制或心功能改善NYHA 2 级以上；有效：患者心功能改善NYHA 1级；无效：患者心功能未改善或病情加重，甚至死亡者。总有效率为显效率和有效率之和。

1.6统计学方法 应用SPSS 17.0 软件处理数据，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，分别采用t 检验及协方差分析，通过Kaplan-Meier 方法绘制存活曲线并进行Log-rank 检验，以P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较 对照组48 例，其中男17 例，女31 例，年龄（61.22±8.17）岁，病程（3.57±1.49）年，NYHA 分级Ⅱ级30 例、Ⅲ级18 例。观察组48 例，其中男20 例，女28 例，年龄（59.86±9.55）岁，病程（3.39±1.72）年，NYHA 分级Ⅱ级27 例、Ⅲ级21例。两组患者性别、年龄、病程、NYHA 分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2两组患者治疗前后心脏相关指标比较 治疗前两组患者各项心脏相关指标比较未见明显差异（P＞0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗后各项检测指标水平均有改善（P＜0.05）。调整治疗前的各项检测指标水平后，协方差分析结果表明观察组患者指标水平改善比对照组更为显著（均P＜0.05），见表1。

表1 两组HFpEF 患者治疗前后心脏相关指标比较（）

表1 两组HFpEF 患者治疗前后心脏相关指标比较（）

注：对照组予盐酸曲美他嗪片治疗；观察组予盐酸曲美他嗪片联合富马酸比索洛尔片治疗；METs 为代谢当量；NT-proBNP 为N 末端B 型利钠肽前体；LVEDD 为左心室舒张末径；LVPWT 为左心室后壁厚度；LVEF 为左心室射血分数；E/A 比值为舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值；HFpEF 为射血分数保留型心力衰竭；与本组治疗前比较，aP＜0.05

2.3两组患者临床疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组HFpEF 患者临床疗效比较[例（%）]

2.4两组患者治疗后药物安全性评价 对照组中出现恶心症状1 例（2.08%），观察组内出现下肢水肿及心动过缓各1 例（4.17%），两组患者药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P=0.557）。

2.5两组患者生存情况比较 对两组患者随访1 年发现，对照组与观察组患者主要终点事件发生情况分别为52.08%和31.25%，Log-rank 检验表明两组主要终点事件发生情况分布存在显著差异（P＜0.05）。

图1 两组HFpEF 患者主要终点事件发生情况分布

3 讨论

HFpEF 的发生与年龄呈一定程度的正相关性，据不完全统计，HFpEF 患者中近一半年龄在70 岁以上，尤以女性为主[11]。HFpEF 治疗关键在于降低左心室容量和舒张期压力，其次为提高患者运动耐量以及改善并发症，力争延长患者生存期。比索洛尔能够有效降低心肌耗氧量，抑制心室重构。曲美他嗪作为一种抗心肌缺血类代谢剂，可改善心肌缺血症状，提高患者运动耐量[12]。本研究结果发现，两药合用可以显著提高治疗有效率，进一步改善患者临床指征。其原因可能为比索洛尔作为对心脏β1-受体高度亲和和选择性的β1-阻滞剂，能够引起血管舒张和血压降低，从而使心收缩力加强、心率加快以及输出量增加，最终改善患者临床指征[13]。曲美他嗪能够保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，抑制ATP 水平的降低，从而维持离子泵和透膜钠－钾流的正常，维持内环境稳定，有助于改善患者临床指征[14]。

血清NT-proBNP 以及心功能指标是评估心功能和反映血流动力学的有力工具[15]。本研究结果表明，联合方案治疗后患者血清NT-proBNP 下降水平更为显著，且患者心功能指标改善更佳。其原因可能与比索洛尔和曲美他嗪导致的血管舒张、血压降低和细胞内环境稳定有关。此外，本研究表明两种药物治疗对于HFpEF 患者安全有效。生存曲线结果表明，观察组较对照组发生主要终点事件概率降低，揭示观察组治疗对预后的影响要优于对照组，然而具体原因仍未明确，有待于扩大样本数量进一步探究。