加减承气汤治疗脓毒症疗效的Meta分析

汤阿玲， 彭 钰， 张国强

脓毒症是宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]。目前常用的治疗是液体复苏、抗感染治疗、血管活性药物、糖皮质激素、抗凝治疗，必要时进行肾脏代替治疗、机械通气等[2]，但其病死率依旧居高不下，其中脓毒症患者的住院病死率超过10%，脓毒性休克患者的住院病死率超过40%[1]。而目前西医的常规治疗仍然饱受争议，比如抗生素耐药率的逐年上升[3]、糖皮质激素使用的争议性以及较高治疗成本[4]等。因此，近年来中医药在脓毒症中的应用越来越受到重视，部分中药制剂，如血必净[5]等中药制剂对降低脓毒症患者病死率、炎症指数、血液凝固指数起着重要作用。而加减承气汤在动物实验中也被证实可能通过下调高迁移率族蛋白B1(HMGB1)/Toll样受体4(TLR4)/核转录因子-κB(NF-κB)通路调节肠道菌群[6]、降低炎症因子以及减轻炎症反应[7-8]等作用，起到治疗脓毒症的作用。尽管目前有大量的临床研究证实了加减承气汤应用于脓毒症患者的可行性，但是目前仍缺乏循证医学的系统分析证据，为临床实践提供依据。本研究通过Meta分析，系统评价加减承气汤治疗脓毒症的有效性。

1 资料与方法

1.1文献资料

1.1.1 文献纳入标准 ①研究类型为随机对照试验(RCT)，语种为中文和英文；②研究对象为脓毒症患者，年龄≥18 岁；③干预措施：试验组措施为加减承气汤联合西医治疗，加减承气汤包括大承气汤、牛黄承气汤、宣白承气汤等；对照组措施为西医治疗；④主要结局指标：治疗第7天急性生理学及慢性健康状况评估系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分；次要结局指标：治疗第7天C-反应蛋白(CRP)、住院时间、机械通气时间、28 d病死率；以不良事件的发生率作为安全性的判定指标。

1.1.2 文献排除标准 重复发表的文献、资料数据缺失或结局指标未提及且通过联系原作者未获得原始数据的文献、语种非中英文文献。

1.2方法

1.2.1 检索策略 采用主题词和自由词检索相结合，同时补充检索所得文献的参考文献，必要时手工检索。计算机检索PubMed、Web of Science以及中国知网(CNKI)、万方、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时间均为建库至2020年3月31日。英文检索词：Sepsis、Bloodstream Infection、Infection、Bloodstream、Pyemia、Pyohemia、Septicemia、Septicemia、Poisoning、Blood、Severe Sepsis、Chengqi Decoction、Chengqitang。中文检索词：脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克、感染性休克、承气汤、加减承气汤、承气汤加减。

1.2.2 文献资料提取 由2名研究员独立提取资料，去除和排除明显不符合纳入标准的研究后，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，已确定是否可以纳入；当提取结果不一致时，与第 3 名研究员进行商讨。提取内容包括：①一般资料：文题、作者姓名、发表时间；②研究特征：研究对象的人口学特征、研究类型、研究结果等；③研究结果：结局指标及结果数据。

1.2.3 文献质量评价 2名研究者采用Cochrane系统评价员手册5.1.0[9]中RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，评价内容包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对研究对象或干预实施者实施盲法；④对结果测评者实施盲法；⑤数据完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏移。每条标准均用“低风险偏倚、高风险偏倚或不清楚”来评价。

1.2.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续型变量资料采取加权均数差(mean difference，MD)与95%可信区间(95%CI)进行分析；二分类变量资料采用相对危险度(risk ratio，RR)与95%可信区间(95%CI)进行分析。通过χ2检验来进行异质性检验，若I2≤50%，则说明各研究间异质性较小，则采用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，则说明各研究间异质性较大，则采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索过程及结果 初索获得356篇文献。通过NoteExpress 3.3.0软件去除重复文献共198篇，进一步阅读题目及摘要进行初筛，去除不符合纳入文献82篇，进一步阅读全文后复筛，排除47篇不符合纳入标准的文献(伪随机或非随机9篇，数据无法获取5篇，研究对象不符4篇，干预不符14篇，结局指标不符16篇)，最终纳入29篇文献[10-38]。

2.2纳入文献基本特征 纳入29篇RCT，共纳入1920例患者，其中试验组966例，对照组954例，纳入文献基本特征见表1。

表1 有关加减承气汤治疗脓毒症文献纳入资料概况

2.3文献偏倚风险评价 由2名研究者独立对纳入的29篇[10-38]文献进行偏倚风险评估。采用Cochrane协作网风险评估手册进行评价。29项研究均提及了“随机”，其中15项研究[10-12,14-16,18,21,24,28,30-31,36-38]描述了随机方法。1项研究[10]说明了分配隐藏，30项研究均未实施盲法，3项研究[10,23,25]报道了失访，29项研究均未获得研究计划书,无法明确是否有选择性报道情况。偏倚风险评价结果见图1。

图1 有关加减承气汤治疗脓毒症文献偏倚风险评价

2.4Meta分析结果

2.4.1 APACHEⅡ评分 16项研究[11-12,14-16,20-21,23-25,27-28,31,34-35,38]报道了治疗第7天的APACHEⅡ评分，各研究间异质性较大(I2=73%，P<0.00001)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组较对照组APACHEⅡ评分更低(MD=-3.81，95%CI-4.6，-3.02，P<0.00001)，见图2。按照试验组干预措施中不同承气汤的药性不同分为非桃核承气汤组和桃核承气汤组进行亚组分析，非桃核承气汤亚组同质性较好(I2=20%，P=0.24)。非桃核承气汤亚组中，试验组APACHEⅡ评分较对照组低(MD=-4.45，95%CI-4.95，-3.95，P<0.00001)。桃核承气汤亚组同质性较好(I2=0%，P=0.4)，表明是否使用桃核承气汤可能为其异质性来源。漏斗图显示图形不对称，说明其结果可能存在发表偏倚。

图2 加减承气汤治疗脓毒症中APACHEⅡ评分的Meta分析森林图

2.4.2 CRP 14项研究[12,14-16,22,25,27,31-37]报道了治疗第7天的CRP，按照试验组使用的承气汤不同分为大承气汤(9项)、桃核承气汤(1项)、宣白承气汤(2项)、涤痰醒脑承气汤(2项)亚组进行亚组分析，结果显示，大承气汤亚组异质性较大(I2=81%，P<0.00001)，试验组较对照组的CRP更低(SMD=-0.87，95%CI-1.28，-0.47，P<0.00001)；桃核承气汤亚组由于无法合并效应量，只做描述性分析，结果显示，试验组和对照组差异无统计学意义；宣白承气汤亚组异质性较大(I2=67%，P=0.08)，试验组较对照组的CRP更低(SMD=-2.37，95%CI-3.25，-1.50，P<0.00001)；涤痰醒脑承气汤亚组同质性较好(I2=0%，P=0.48)，试验组较对照组的CRP更低(SMD=-7.43，95%CI-8.27，-6.60，P<0.00001)。亚组合并分析差异有统计学意义(SMD=-1.89，95%CI-2.68，-1.10，P<0.00001)。但是亚组分析仍不能完全解释异质性来源。漏斗图显示图形不对称，说明其结果可能存在发表偏倚。见图3、4。

图3 加减承气汤治疗脓毒症中CRP的Meta分析森林图

图4 加减承气汤治疗脓毒症中APACHEⅡ评分的Meta分析漏斗图

2.4.3 住院时间 6项研究[10,13,17-19,24]报道了住院时间，各研究间同质性较好(I2=0%，P=0.55)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组较对照组住院时间明显缩短(MD=-4.18，95%CI-4.94，-3.43，P<0.00001)。敏感性分析显示结果稳定。见图5。

图5 加减承气汤治疗脓毒症中住院时间的Meta分析森林图

2.4.4 机械通气时间 7项研究[10,18,24,29,30,36,38]报道了机械通气时间，各研究间异质性较大(I2=85%，P<0.00001)，故采用随机效应模型。结果显示，试验组较对照组机械通气时间明显缩短(MD=-3.53，95%CI-5.15，-1.91，P<0.00001)。通过敏感性分析发现，剔除研究[29]后，异质性明显降低(I2=0%)，考虑该文章的研究对象均为重症脓毒症，为其异质性来源。见图6。

2.4.5 28 d病死率 6项研究[10,15,18,28,36,38]报道了28 d病死率，各研究间同质性较好(I2=29%，P=0.22)，故采用固定效应模型。结果显示，试验组较对照组28 d病死率低(RR=0.46，95%CI0.28，0.75，P=0.002)，敏感性分析显示结果稳定。见图7。

图7 加减承气汤治疗脓毒症中28 d病死率的Meta分析森林图

2.5不良事件 7项研究[17,19,25-26,29-30,35]研究报道了不良事件，1项研究[17]只报道了不良事件例数(试验组3/34，对照组15/34),1项研究[19]只报道了不良事件例数(试验组1/34，对照组6/34)，4项研究[25-26,29-30]报道未出现严重不良反应，1项研究[35]报道了两组少数病例出现轻微腹泻，但不影响用药。

3 讨论

目前，脓毒症较高的病死率以及临床用药的争议性一直困扰着诸多临床医生。在对疾病治疗方法的不断探索和尝试中，逐渐发现中医在脓毒症治疗中的优势，如初期与抗菌药物联用降低耐药率、后期通过健脾扶正的方法减少多器官功能障碍综合征(MODS)的发生率[39]等。中医理论认为脓毒症的发病机制为正虚邪实[40]，针对邪实这一机制，通腑法为其中的一个重要治疗方法。加减承气汤即为通腑法中非常有代表性的方剂，其组成主要包括大黄、厚朴、枳实、芒硝，在此基础上进行加减。而现代研究[41]也证实了承气汤类方有抗炎、抗感染、抑制血清内毒素、降低炎性细胞因子等作用。

本研究共纳入了29项随机对照试验，Meta分析发现，加减承气汤联合西医治疗脓毒症与单纯西医治疗比较，可以显著减轻脓毒症患者的炎症反应、改善预后以及降低病死率。且发生不良反应的概率较低，未出现严重不良反应。

本研究的局限性:①部分研究的偏倚风险较高，可能会影响结果准确性；②部分结局指标的异质性较大，也可能会影响结果的准确性。

综上所述，本研究首次就加减承气汤在脓毒症治疗方面的应用进行了Meta分析，且仅纳入有最高临床证据等级的随机对照试验，有较大的临床意义和较高的研究质量。本研究得出加减承气汤可以显著减轻脓毒症患者的炎症反应、改善预后以及降低病死率，肯定了加减承气汤在临床应用于脓毒症患者的可行性。但由于部分结局指标的异质性较高，相关结论的可靠性仍有待进一步验证。下一步研究可以根据加减承气汤不同给药方式进行分组，进行随机对照研究。