血必净注射液联合血液净化治疗全身炎症反应综合征的Meta分析

李钰昕， 孙 璐， 刘 迪， 疏欣杨， 张洪春

全身炎症反应综合征(SIRS)是机体对有害应激源的一种防御反应，其中由感染诱发的SIRS为脓毒症。SIRS常因“细胞因子风暴”导致休克及多器官功能障碍综合征(MODS)。在新型冠状病毒肺炎中，SIRS引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及MODS是导致患者死亡的重要因素[1]。炎性因子激活凝血系统可导致微血管血栓形成，引起多器官功能障碍，而凝血系统的激活又可显著影响炎症因子的活性[2]。

血液净化疗法可以有效清除SIRS患者循环中的炎症介质，阻断“细胞因子风暴”，减轻炎症反应对机体的损伤，可用于重型、危重型新型冠状病毒肺炎患者细胞因子风暴早中期救治[3]。有中医学者认为，血液净化疗法有中医凉血解毒之功。血必净具有疏经通络、活血化瘀和溃散毒邪等功效，能够拮抗内毒素、改善微循环、调节免疫反应，常用于多器官功能不全及脓毒症[4]，为新型冠状病毒肺炎SIRS或(和)MODS指南推荐用药。

目前，血必净注射液联合血液净化疗法改善SIRS的疗效及安全性仍缺乏大样本、随机化的临床研究进一步证实；关于其用于新型冠状病毒肺炎继发SIRS或(和)MODS的治疗，也尚未见到临床研究报道。因此，本研究旨在通过收集既往血必净注射液联合血液净化疗法治疗SIRS的随机对照试验(RCT),系统评价其用于SIRS的疗效及安全性，为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索WanFang、VIP、CNKI、CBM、PubMed、Embase及Cochrane数据库。中文检索词：“血必净、血液净化、全身炎症反应综合征及脓毒症”，英文检索词为"Xuebijing injection，blood purification，systemic inflammatory reaction syndrome，sepsis"。根据不同的数据库和不同的检索方法，将关键词与自由词组合，搜索标题、主题、摘要、全文等，并对会议论文、杂志及报纸等进行人工检索，检索日期是从数据库建立至2021年12 月22日。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 本研究纳入国内外公开发表的血必净注射液联合血液净化用于治疗SIRS的RCT研究。研究对象为诊断SIRS的患者。治疗分组包括血必净注射液联合血液净化组(试验组)和血液净化组(对照组)。观察指标包括疗效评价[总有效率、机械通气时间、ICU住院时间、病死率、治疗后急性生理学与慢性健康状况评估系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分]，炎症因子[如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)]、凝血功能[血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)]及药物治疗不良反应。

1.2.2 排除标准 排除非RCT、基线或治疗方案描述不清、干预不一致、无结局指标，以及数据重复或不完全的文献、病例报道、动物实验及综述等。

1.3资料提取及质量评价 2名研究员独立通过阅读标题、摘要及全文进行文献筛选，如遇分歧则第3 名研究员协助裁定。将试验组和对照组的作者、年份、患者年龄及性别、干预措施、治疗时间、结局指标7 项内容提取成表。使用Cochrane 协作网评估工具中随机分组、随机隐匿、参与人员盲法、结果评价盲法、不完整结局数据、选择性报道和其他偏倚7 个指标对单个研究进行偏倚风险评估，风险等级分为风险高、风险低和风险不明确3 个，并制作偏倚风险图表示结果。

1.4统计学处理 Meta 分析运用Revman 5.3。运用卡方检验评估效应量间同质与异质性，同质性(P>0.1，I2<50%)使用固定效应模型分析;异质性(P<0.1，I2≥50%)使用随机效应模型分析，可信区间(CI)均为95%。森林图表示主要结局指标Meta分析结果。倒漏斗图分析纳入≥10篇文献的结局指标是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果与纳入研究基本信息 初筛获得275篇有关文献，剔除重复发表文献164篇，剔除标题、摘要不相关文献35篇，阅读余下76篇文献全文，排除非RCT文献18篇、干预不一致文献27篇、无结局指标文献2篇，最终纳入文献29篇[5-33]。总计2152例患者，其中对照组1051例，观察组1101例。筛选文献流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入文献偏倚风险评估 纳入文献中，22项采用了正确的随机方法；1项报道了脱落情况；7项报道了不良反应；纳入文献均未提及分配隐藏及盲法；所有研究不存在明显选择性报道情况。纳入研究的偏倚情况见图2。

图2 纳入文献偏倚情况

2.3观察指标分析

2.3.1 疗效评价

2.3.1.1 总有效率 共有7项研究报道了总有效率。纳入7项研究间统计学异质性显著(P=0.08，I2=46%)，运用随机效应模型，结果显示，加权均数差(WMD)=0.24, 95%CI(0.18,0.30),P<0.00001，说明血必净注射液可以提高血液净化疗法的疗效(P<0.05)。见图3。

图3 血必净联合血液净化对SIRS总有效率影响的森林图

2.3.1.2 机械通气时间 共有4项研究报道了机械通气时间。纳入4项研究间统计学异质性显著(P<0.00001，I2=97%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=-1.63, 95%CI(-6.30，-3.04),P=0.49，说明血必净可缩短血液净化疗法的机械通气时间，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.1.3 ICU住院时间 共有5项研究报道了ICU住院时间。纳入5项研究间统计学异质性显著(P<0.00001，I2=92%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=-3.74, 95%CI(-5.74，-1.59),P=0.0002，说明血必净注射液可减少患者ICU住院时间(P<0.05)。

2.3.1.4 病死率 共有4项研究报道了病死率。纳入4项研究间无显著统计学异质性(P=0.90，I2=0)，运用固定效应模型，结果显示，WMD=0.52, 95%CI(0.19,1.46),P=0.21，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.1.5 治疗后APACHEⅡ评分 共有17项研究报道了APACHEⅡ评分。纳入17项研究间统计学异质性显著(P<0.00001，I2=85%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=-4.49, 95%CI(-5.42，-3.55),P≤0.00001，说明血必净注射液联合血液净化能降低患者治疗后APACHEⅡ评分(P<0.05)。2.3.2 炎症因子

2.3.2.1 TNF-α 共有17项研究报道了TNF-α。纳入17项研究间统计学异质性显著(P<0.00001，I2=97%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=-28.28, 95%CI(-33.88，-22.68),P≤0.00001，说明血必净注射液联合血液净化能降低患者TNF-α水平(P<0.05)。

2.3.2.2 IL-6 共有17项研究报道了IL-6。纳入17项研究间统计学异质性显著(P≤0.00001，I2=99%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=-37.44, 95%CI(-52.10，-22.79),P≤0.00001，说明血必净注射液联合血液净化能降低患者IL-6水平(P<0.05)。

2.3.3 凝血功能

2.3.3.1 PLT 共有8项研究报道了PLT。纳入8项研究间统计学异质性显著(P<0.00001，I2=93%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=26.17, 95%CI(12.51，39.82)，P=0.0002，说明血必净注射液联合血液净化能提高患者PLT水平(P<0.05)。

2.3.3.2 PT 共有8项研究报道了PT。纳入8项研究间统计学异质性显著(P<0.00001，I2=99%)，运用随机效应模型，结果显示，WMD=-1.47, 95%CI(-3.82，0.87),P=0.22，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.4 不良反应 共有7项研究报道了不良反应，不良反应表现为头晕、皮疹、恶心呕吐、腹痛腹泻、心动过速、血压下降和肝功能异常。纳入的7项研究间无显著统计学异质性(P=0.96，I2=0)，运用固定效应模型，结果显示，WMD=-55, 95%CI(0.27，1.13),P=0.10，差异无统计学意义(P>0.05)。见图4。

图4 血必净注射液联合血液净化对SIRS患者不良反应影响的森林图

2.3.5 发表偏倚(文献≥10篇) APACHEⅡ评分、IL-6及TNF-α水平均纳入≥10 篇文献，进行偏倚评估。结果显示，倒漏斗图基本对称，APACHEⅡ评分、TNF-α水平研究散点基本在倒漏斗图范围内，提示本研究这两项指标存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小。IL-6研究散点分布与漏斗图范围有所差异，提示本研究中IL-6可能存在小样本效应或发表偏倚。

3 讨论

3.1血必净注射液联合血液净化治疗SIRS的有效性

本研究结果提示，血必净可以提高血液净化疗法对SIRI患者的疗效并且安全性良好。血必净注射液可显著提高血液净化疗法总有效率，缩短ICU住院时间，降低治疗后APACHEⅡ评分。安全性良好主要体现于在血液净化疗法基础上加入血必净注射液并不会增加治疗不良反应，并且治疗过程中均未发生严重不良反应。同时，血必净还可以显著提高血液净化疗法对炎症细胞因子释放的抑制性，并对凝血功能紊乱的纠正有一定积极的影响。

APACHEⅡ评分是目前临床上应用最广泛、最具权威的危重病病情评价系统。通过量化患者年龄、急性生理状况及慢性健康状况三方面以评估危重患者病情及预后。一项比较不同评分系统对危重症患者病死率、机械通气需求和 ICU 住院时间，以及预测准确性和敏感性的大样本横断面研究显示，APACHEⅡ和序贯器官衰竭评分(SOFA)对患者病死率预测敏感度分别为 89.9%、90.1%，特异度为 97.6%、96.6%；对是否需要机械通气的预测敏感度分别为93.4%、90.5%，特异度分别为89.7%、95.8%；均与患者ICU住院时间呈正相关[34]。由于纳入文献中对SOFA评分进行评价的文献仅1篇，故未行Meta分析。本研究结果提示，血必净注射液联合血液净化可以有效降低患者APACHEⅡ评分。

IL-6是炎症反应过程的始动因子，通过诱导弹性蛋白酶的释放和中性粒细胞的分化，促进多种急性期的蛋白合成及分泌，促使炎症反应的进一步发展[35]。TNF-α可在感染、休克及创伤等应激反应下由单核巨噬细胞及内皮细胞大量分泌，是最主要的炎症反应启动因子，可进一步刺激单核巨噬细胞分泌IL-6，并诱导中性粒细胞的聚集，刺激其释放大量氧自由基、蛋白酶及水解酶，损伤各器官组织的屏障功能，加剧全身炎症反应扩散[34]。本研究提示，血必净注射液联合血液净化可以有效降低SIRS患者IL-6及TNF-α水平。

SIRS患者常见高凝状态[36]。PLT是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质，具有促进止血、加速凝血等功能。严重感染及一些炎症反应会使脓毒症患者PLT迅速消耗，导致机体凝血功能异常，而发生出血情况。而PLT减少还会促进TNF-α、IL-6等炎症因子的释放[37]。IL-6及TNF-α等炎症因子可以刺激内皮细胞，引起凝血级联反应。SIRS患者早期凝血激活有助于局限炎症反应范围，当炎症反应及内毒素进一步刺激凝血系统，凝血激活超过自身调控能力，凝血因子被大量消耗，纤溶系统亢进，凝血因子合成活性降低，会促使APTT、PT 等凝血指标不同程度的延长,诱导弥漫性血管内血栓形成，降低组织器官灌注，导致进行性器官功能障碍的发生，甚至诱导MODS及休克的发生。因APTT受血液净化过程中肝素抗凝影响较大，故在本研究中未纳入分析。本研究结果提示,血必净注射液联合血液净化可以显著改善患者PLT水平，但对PT的影响无统计学意义。

3.2血必净注射液联合血液净化治疗SIRS的安全性 中成药是多种中药的有效成分提取物，具有方便、快捷、有效的优势，但也容易刺激机体的病态免疫反应，临床上使用时应更加注意其安全性。本研究结果显示，在血液净化疗法基础上加入血必净注射液并不会增加不良反应的发生率，且不会发生严重不良反应，安全性良好。

3.3临床意义及展望

SIRS 属于中医“温病”范畴。SIRS病理生理过程为局限炎症反应、早期代偿性抗炎反应综合征(CARS)、凝血功能障碍微血栓形成、免疫抑制状态增加继发感染风险及MODS。局部炎症反应阶段邪气聚集于局部，属外邪初犯机体，机体处于代偿期，正邪相交于卫分；CARS阶段机体抗炎机制被调动以维持促炎-抗炎平衡，属外邪入里，正邪相交于气分；疾病进一步进展，机体失于代偿，凝血功能障碍导致微血栓形成致使多器官功能障碍，发展为营分证；邪气继续入里则可发展为弥漫性凝血功能障碍及多器官功能障碍等血分证。邪入营血、气阴被耗、无气则血行不利，无营则血无所生，最终导致邪犯心包、脉络低沉，出现休克等阴竭阳脱之表现。叶天士在《温热论》中指出：“入营犹可透热转气……入血就恐耗血动血，直须凉血散血……”可见热入营血以清营透热，凉血散血为要。

血液净化是采取体外循环的方式对机体溶质、炎症介质进行吸附和清除，发挥代替肾脏的作用，可以改善患者凝血功能，稳定患者血流动力学，进而改善SIRS病情的发展。有学者[38]认为,血液净化疗法与中医凉血解毒之法有异曲同工之妙。而血必净是在古方血府逐瘀汤基础上研制出的静脉制剂，具有清热凉血、活血化瘀、溃散毒邪疏通经络的功效。现代药理学研究表明,血必净注射液能有效抑制“炎症因子风暴”，减少炎症因子的释放；改善微循环，抑制微血栓形成；调节免疫，防止继发感染等。动物实验研究[39]表明,血必净可以显著延长脓毒症大鼠的生存时间，提高其生存率并改善动物的预后。本研究Meta结果表明,血必净可以提高血液净化疗法的疗效，缩短ICU住院时间，降低APACHEⅡ评分，缓解病情；有效抑制 IL-6及TNF-α释放，抑制炎症反应，阻断“炎症因子风暴”的发生。

综上所述，血必净注射液联合血液净化可以改善SIRS病情，抑制炎症反应，且不增加治疗不良反应。其对凝血功能亦有改善，而其效应还需临床进一步验证，但纳入的研究总体质量不高，研究结果有待进一步验证。需更大样本、多中心、严格规范的随机对照试验研究血必净注射液联合血液净化治疗SIRS的有效性和安全性,为临床使用提供更高质量的循证证据。