肾上腺髓质中段肽联合危重症评分在脓毒症患者预后评价中的作用

王 娜， 李俊玉， 商 娜， 刘芦姗， 席修明

脓毒症是造成患者死亡的一个重要原因，快速准确诊断和精确风险评估对脓毒症患者至关重要，许多炎症标志物和危重症评分用于预测脓毒症患者的预后和病死率。近年来，肾上腺髓质中段肽(mid-regional proadrenomedullin, MR-proADM)被称为是器官衰竭的标志物，MR-proADM水平有助于确定全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和器官功能障碍患者的感染来源[1]。国外学者[2-7]已经对MR-proADM开展了比较广泛的研究，国内的研究[8-10]还很少, 且为回顾性研究或样本量较小。本研究旨在评估MR-proADM对急诊脓毒症患者28 d死亡风险的预测价值，并与序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)或急性生理学及慢性健康状况评估系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHEⅡ)评分相结合，探讨其对患者不良预后的预测能力。

1 资料与方法

1.1研究对象 2018年12月1日至2020年12月1日中国康复研究中心急诊科连续纳入的脓毒症患者。本研究经中国康复研究中心医学伦理委员会审批通过(2018-101-1)。

1.2纳入标准 符合Sepsis 3.0诊断标准。

1.3排除标准 年龄<18岁；妊娠；24 h内死亡、返家或转院；家属拒绝随访;临床资料不全。

1.4方法 记录患者的人口学特征、生命体征、合并症、入院诊断、发病及就诊时间、实验室检查结果, 就诊24 h内行C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血乳酸(lactic acid, Lac)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)检测，完善快速序贯器官衰竭评分(quick sequential organ failure assessment, qSOFA)、SOFA评分和APACHEⅡ评分。把血清放置在-80 ℃冰箱，分批送实验室检测MR-proADM。每天记录患者生命体征、出入量，记录是否发生急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)、机械通气(mechanical ventilation, MV)、血管活性药物使用情况及受累器官数目等，连续记录1周。全部患者在入院后第1、2、4、7天分别进行血常规、生化、心肌酶及凝血功能检测，患者有病情变化随时复查。

1.5统计学处理 采用SPSS 26.0和MedCalc 19.0.4软件行统计学分析。行正态性检验及方差齐性检验，计量资料以中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]表示，采用Mann-WhitneyU检验分析各组的差异。计数资料以病例数和百分比[n(%)]表示，采用Pearson′s test 或Fischer exact test 进行分析。采用多元线性回归分析各因素对患者28 d病死率的影响。应用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析比较各生物标志物和评分对脓毒症患者28 d死亡的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料

2018年12月1日至2020年12月1日中国康复研究中心急诊科连续收治223例脓毒症患者。剔除资料不全及失访患者，本研究纳入205例患者。根据患者28 d的存活情况分为存活组121例和死亡组84例。年龄中位数为84(73，88)岁，其中男性122例。呼吸系统和消化系统感染最多见，47.3%(97/205)患者有微生物培养结果，以革兰阴性菌(G-)和真菌为主。1周内并发AKI的患者139例，60例患者使用无创或有创呼吸机，55例应用血管活性药物。患者受累器官为3(3，4)个，SOFA评分为7(5，9)分，qSOFA评分为2(1，3)分，APACHEⅡ评分为24(20，28)分。见表1。

与存活组患者比较，死亡组患者年龄大，MR-proADM、血Lac、IL-6浓度明显升高，合并的器官损伤数目多，SOFA评分、qSOFA评分和APACHEⅡ评分也更差(P<0.05)。且更多合并AKI，以及应用血管活性药物和MV辅助治疗(P<0.05)。见表1。

表1 不同预后脓毒症患者临床资料的比较

2.2脓毒症患者28 d死亡的危险因素分析 在校正了年龄、受累器官数目、AKI、MV、血管活性药物、MR-proADM、血Lac、IL-6及SOFA、qSOFA、APACHEⅡ评分后，Logistic回归分析提示, MV、MR-proADM、SOFA及APACHEⅡ评分是脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素。见表2。

表2 脓毒症患者28 d死亡的危险因素分析

2.3各生物标志物及危重症评分对脓毒症患者28 d死亡风险的评估 从表3中可以看到，在所研究的生物标志物和危重症评分中，MR-proADM预测脓毒症患者28 d死亡风险的能力最强，AUC为0.805(0.744～0.857)，截点>2.53 nmol/L，敏感度和特异度分别为73%、78%。经Hosmer-Lemeshow检验，各指标的拟合优度均较好，见表3。MR-proADM分别与SOFA评分、APACHEⅡ评分联合绘制ROC曲线，得到AUC分别为0.876(0.823～0.918)、0.887(0.835～0.927)，明显优于单独使用一种指标，见表4。

表3 各血清标志物及危重症评分对脓毒症患者28 d死亡风险的预测情况

表4 各指标预测脓毒症患者28 d死亡风险的ROC曲线成对比较结果

3 讨论

脓毒症在全世界的发病率、病死率和资源利用率都很高，仍然是一个主要的公共卫生问题[11]。在急诊科就诊时，正确评估脓毒症的预后对指导患者治疗和优化重症资源配置至关重要。通常采用SOFA评分和APACHEⅡ评分对脓毒症患者进行早期识别和危险分层，然而单独使用这些危重症评分来指导脓毒症患者的临床决策饱受争议[12]。越来越多生物标志物的出现，可能为简单、快速提高预后的准确性提供了新的途径。

肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM)是一种52个氨基酸的肽类激素，与调节水、电解质平衡的心血管、内分泌和肾脏机制有关[13]。ADM能降低脓毒性休克时毛细血管的通透性[14]，在炎症介质和血管内皮屏障调节及微循环稳定中发挥重要作用[14-15]。由于ADM在循环中的快速降解和清除，使循环中ADM的测量变得复杂。MR-proADM半衰期长，在循环中相对稳定，能直接反映快速降解的活性ADM肽的水平。已有研究[16]表明，检测 MR-proADM更适合于临床实践。

近年来，MR-proADM被广泛用于脓毒症的研究，脓毒症患者入院时的MR-proADM水平是非脓毒症患者的10倍[1]。研究[17]表明, MR-proADM是区分感染性和非感染性SIRS患者的良好生物标志物。MR-proADM被提议用于急诊可疑感染患者的早期识别[18]，并作为感染患者病死率的预测指标[1,19-21]。本研究发现, 与存活组比较，死亡组MR-proADM浓度明显升高，与既往研究[20-22]一致。

本研究表明，与生物标志物CRP、血Lac、IL-6及SOFA评分、APACHEⅡ评分比较，脓毒症诊断后24 h内应用MR-proADM对患者短期死亡风险的预测能力最强。文献[21]对326例严重脓毒症或脓毒症休克患者及文献[23]对388例脓毒症休克患者的进一步研究也发现，与降钙素原(procalcitonin, PCT)、CRP和血Lac等常规生物标志物比较，MR-proADM具有最高的预测价值。最近来自多个国家9个急诊室的研究[18]显示, MR-proADM对可疑感染患者28 d病死率的预测价值优于传统的标志物和常用的危重症评分。德国的一项33个重症监护室1089例患者的二次分析也提示，与既往的指标比较，MR-proADM能快速确定疾病的严重程度和治疗的有效性[24]。但也有研究[25]表明, MR-proADM与因社区获得性肺炎导致的严重脓毒症和脓毒症休克患者的4周和8周病死率及疾病严重程度无关。有研究[26]发现，MR-proADM对137例脓毒症患者的院内病死率预测价值有限，AUC为0.62。这可能与患者不同的临床特征、疾病严重程度、微生物种类及研究的样本量大小等有关，这些都可能影响生物标志物的性能，从而导致结果的多样性。本研究发现，MR-proADM与SOFA评分或APACHEⅡ评分相结合，可明显提高后两者的预测能力，明显优于单一指标。最近也有研究[19，21]表明，MR-proADM可与SOFA评分联合使用以提高脓毒症病死率预测。有研究[8]报道, 国家早期预警评分、MR-proADM、PCT与脓毒症患者预后密切相关，为患者28 d死亡的独立危险因素，三者联合能有效地评估脓毒症患者的预后。多指标联合预测可以帮助提高脓毒症患者近期预后评估的准确度。

本研究中MR-proADM截点为2.53 nmol/L，这一临界值能够检测脓毒症患者28 d病死率，具有良好的敏感度和特异度。因此，MR-proADM可能有助于对疾病风险进行分层。MR-proADM在脓毒症发展的初始阶段即显著增加，有助于确定或预测疾病严重程度，指导重症患者在器官功能障碍进一步进展之前的早期诊断和干预措施，并促进更强化的治疗[18]。

本研究有一定的局限性：①单中心研究，样本量偏小，容易产生选择性偏倚；②没有动态观察MR-proADM的变化，有研究[24]表明，MR-proADM浓度持续升高的患者预后更差；③对MR-proADM没有进行深入的研究，尤其是没有根据患者病情严重程度分层研究，这需要大样本前瞻性研究进一步阐明。