仙灵骨葆胶囊使用后肝功能异常的相关影响因素分析

欧阳燕婷 何杏仪 陈丽敏 谭志滨 黄景胜 刘思蕴 吴桂文 吴端仪

广州中医药大学顺德医院,广东省佛山市 528300

仙灵骨葆胶囊是由骨伤科名家时光达教授根据自己的临床经验及苗族民间验方，采用现代药物研制手段制成的中成药，选定淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、地黄共6味中药为成药组成成分，起到滋补肝肾、活血通络、强筋壮骨的功效，主要用于骨质疏松、骨折、骨性关节炎等多种骨伤科疾病的治疗[1]。近年来国内出现多起仙灵骨葆胶囊导致急性肝损伤的药品不良反应事件，导致其临床应用受到严重影响[2-4]。2016年12月—2017年1月，原国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布公告，提示公众注意仙灵骨葆胶囊引起肝损伤的风险，并将该药转为处方药使用[5]。广州中医药大学顺德医院(以下简称“我院”)在2020年使用仙灵骨葆胶囊的住院患者共253例，其中有用药前1个月内肝功能正常且用药后复查肝功异常的病例共57例。现回顾性分析57个病例的诊断、合并用药等相关信息，为三甲中医院使用仙灵骨葆胶囊，减少肝功能异常的不良反应发生提供借鉴，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过医院信息系统调取2020年全年于我院住院期间使用仙灵骨葆胶囊的病例数据。将使用仙灵骨葆胶囊前肝功正常，使用后肝功能复查正常的患者作为复查肝功能正常组，使用仙灵骨葆胶囊前肝功正常，使用后肝功能复查异常的患者作为复查肝功能异常组。复查正常组39例，男12例，平均年龄57.6岁，女27例，平均年龄67岁。复查肝功能异常组18例，男9例，平均年龄54.7岁，女9例，平均年龄74.6岁。年龄方面，两组男性患者平均年龄相仿，复查异常组女性平均年龄比复查正常组女性平均年龄大7.6岁。

1.2 方法 应用Excel 2007、WPS等办公软件，对病例的肝功能检查信息、一般信息、诊断信息、用药情况进行统计分析。并对用药前肝功正常，用药后1个月内有肝功能检测异常的病例进行相关因素对比分析。

1.3 肝功能检测指标 碱性磷酸酶(正常参考值38～126U/L)、天门冬氨酸氨基转移酶(正常参考值15～40IU/L)、丙氨酸氨基转移酶(正常参考值9～50IU/L)、γ-谷氨酰基转移酶(正常参考值10～60IU/L)、总胆红素(正常参考值3.44～25.40μmol/L)

2 结果

2.1 诊断情况 复查肝功能正常组的中医诊断证型以肝肾不足、气滞血瘀为主，复查肝功能异常组的中医诊断证型以气滞血瘀、瘀血痹阻为主。两组病例西医诊断最多的均为骨质疏松，其次为原发性双侧膝关节病。合并西医诊断最多的均为高血压。结果见表1～3。

表1 中医证型情况[n(%)]

表2 相关西医诊断情况[n(%)]

表3 合并疾病西医诊断情况[n(%)]

2.2 用药情况 57例患者中，每日用药均为2次，无论复查肝功能正常组还是异常组，服用仙灵骨葆胶囊的单次剂量绝大多数为1.5g，见表4。复查肝功能异常组在使用仙灵骨葆胶囊期间，合并使用汤剂的病例数占比为83.33%(15/18)，较复查肝功能正常组的51.28%(20/39)多。复查肝功能正常组的中药汤剂中补益类中药使用频率较多，复查肝功异常组活血通络类中药使用频率较多，见图1～2。复查肝功能正常组和复查肝功能异常组西成药均以合用碳酸钙D3片、骨化三醇、雷贝拉唑钠肠溶胶囊为多，见表5。

表4 仙灵骨葆胶囊用药情况[n(%)]

表5 仙灵骨葆胶囊合并使用西成药情况[n(%)]

图1 合并使用中药饮片的用药频率

3 讨论

仙灵骨葆胶囊说明书要求有肝病史或肝生化指标异常者禁用，并提醒注意用药期间应定期检测肝生化指标。临床有服用仙灵骨葆胶囊发生严重肝损伤的报道[6]，且原国家食品药品监督管理总局发布了第72期药品不良反应的信息通报，警惕仙灵骨葆口服剂引起的肝损伤危险[7]。从表1可见，253个住院期间使用仙灵骨葆的病例中，42例用药前肝功能检查异常，其中39例用药后没有检测肝功能。提示临床医生使用仙灵骨葆胶囊，并未重视其使用期间的肝功能检查，临床药师需要加强用药监护，并及时与临床医生沟通。

图2 合并使用中药饮片的平均剂量

蔺红伟等通过体外实验，初步判断仙灵骨葆处方中造成肝毒性的主要是淫羊藿和补骨脂[8]。有文献报道仙灵骨葆胶囊联合使用频率较高的中成药如丹参注射液、丹参酮、丹红注射液、根痛平冲剂、三七胶囊等，都属于活血化瘀类药物，在联合应用这些药物进行治疗时，虽然这些药物的治法治则、药性功效与之存在相似之处，但部分药物缺乏证据支持联合用药存在的收益大于风险[9]。关于仙灵骨葆胶囊联合使用中药饮片对肝功能的影响暂未见报道。本研究通过分析发现，复查肝功能正常组及异常组的主要西医诊断、主要合并使用西成药相似。复查肝功能正常组的中医诊断证型以肝肾不足、气滞血瘀为主，合并使用中药汤剂中补益类中药使用频率较多，而复查肝功能异常组的中医诊断证型以气滞血瘀、瘀血痹阻为主，合并使用中药汤剂中活血通络类中药使用频率较多。两组的中药汤剂与中医证型诊断相符，但各中药饮片的用药频次与剂量不同:肝功能异常组赤芍、丹参、黑老虎根、三七、生地黄用药频率较高、用药剂量较大，不能排除这些中药饮片与仙灵骨葆胶囊联合应用引起肝功能异常的相关性，需要进一步的分析与探讨。

本研究及分析存在不足。首先，多种生化指标联合检验方法在当前肝脏疾病的诊疗方面得到了广泛应用。转氨酶和转肽酶是肝脏中的功能酶类，在正常人体中的含量较低，而肝细胞承担着摄取、结合、排泄胆红素的重要功能，因此 ALT、AST、ALP、GGT 和胆红素类的检测结果是临床判断肝功能和诊断肝胆疾病的重要参考指标[10]。但本研究中部分患者的肝功能检查项目不尽相同，ALT、AST、ALP、GGT 和胆红素5个指标并不全有监测，仅根据其所做肝功能检查是否异常进行分组，数据可能会有所偏倚。其次,本研究并没有对门诊病例数据进行分析，253个住院病例中，大部分有用药前1个月内(包括开始用药第1天)的肝功能检查，但用药后只有24.11%的患者复查肝功，可能是因为住院患者一般入院检查有肝功能检查项目。因此本研究分析结果不能全面代表临床上仙灵骨葆胶囊常规使用情况，后续的临床队列研究不仅需要扩大人群，还需要规范病例分组，并且在病例诊断中应用 RUCAM 因果关系评价，从而减少研究误差。

综上所述，根据分析病例相关因素，使用仙灵骨葆胶囊后肝功能异常的患者，联合使用的赤芍、丹参、黑老虎根、三七、生地黄用药频率较高、用药剂量较大，这些中药饮片与仙灵骨葆胶囊联合应用可能会引起肝功能异常，但仍需要进一步的分析与探讨。