全反式维甲酸联合亚砷酸诱导化疗治疗复发性APL的效果

杨 晓

河南科技大学第一附属医院，河南省洛阳市 471000

急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)主要临床特征为急性出血，病情进展迅速，预后差。目前临床治疗APL一线药物以阿糖胞苷、蒽环类为主，联合全反式维甲酸(All trans retinoic acid，ATRA)，疾病缓解率可达90%左右[1]。但部分患者在巩固、维持治疗后，仍会发生疾病复发，且对药物产生耐药，影响诱导化疗效果[2]。亚砷酸为砒霜的主要成分，能诱导APL细胞凋亡，清除患者体内APL启动细胞[3]。鉴于此，本文就ATRA联合亚砷酸诱导化疗在复发性APL治疗中的效果做以下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年4月—2020年4月在我院接受ATRA+蒽环类药物诱导化疗的45例复发性APL患者的临床资料，将其纳入对照组；将同期我院接受ATRA+蒽环类药物+亚砷酸诱导化疗的45例复发性APL患者纳入观察组。观察组中男25例，女20例；年龄31～58岁，平均年龄(44.58±3.24)岁；体重指数19.2～24.5，平均体重指数21.43±1.25。对照组中男28例，女17例；年龄30～58岁，平均年龄(44.52±3.19)岁；体重指数19～24.8，平均体重指数21.39±1.21。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①符合《内科学》中[4]APL诊断标准；②病史资料、血常规、细胞遗传学、骨髓细胞形态学检查结果完整。(2)排除标准：①生存期<6个月；②高危APL；③合并其他恶性肿瘤；④严重脏器功能异常；⑤因无法耐受化疗不良反应而停止用药。

1.3 方法 对照组采用ATRA+蒽环类药物诱导化疗，具体方案：第3～5天口服去甲氧柔红霉素(国药准字H20040600，无锡辉瑞制药有限公司，规格：10mg)8～12mg/m2；口服ATRA(重庆华邦制药股份有限公司，国药准字H20010126，规格：10mg)20mg/m2，1次/d，以连续治疗28d为1个疗程。观察组采用ATRA+蒽环类药物+亚砷酸诱导化疗，具体方案：ATRA、去甲氧柔红霉素用法用量同对照组，另静脉滴注亚砷酸(哈尔滨医大药业股份有限公司，国药准字H20030347，规格：5ml∶5mg)0.16mg/kg+0.9%氯化钠注射液300ml，1次/d，以连续治疗28d为1个疗程。

1.4 评价指标 (1)治疗28d后，参照《血液病诊断及疗效标准》评估疗效[5]，血液学完全缓解：APL症状体征消失，血小板<450×109/L，白细胞计数(WBC)中无幼稚细胞，且<10×109/L；遗传学完全缓解：骨髓中Ph(+)细胞消失。(2)记录患者治疗1个疗程期间的心肌损伤、胃肠道反应、口腔干燥、头痛及肝功能异常发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗28d后，观察组血液学完全缓解率、遗传学完全缓解率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 不良反应发生情况 治疗期间，两组患者心肌损伤、胃肠道反应、口腔干燥、头痛及肝功能异常发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

APL为急性髓系白血病中M3型，具有独特的细胞遗传学及形态学特征，在急性白血病中具有较高的恶性程度，且复发率较高[6]。目前治疗复发性APL以诱导化疗为主，通过联合多种药物，抑制肿瘤细胞繁殖，以达到短期内改善复发性ALP患者临床症状的目的。

蒽环类药物治疗APL的敏感性较高，为临床一线用药，但在杀灭白细胞的过程中，易引起弥散性血管内凝血，加重患者出血症状，影响治疗效果及预后[7-8]。ATRA为维生素A衍生物，主要以早有粒白血病基因(PML)-维甲酸α受体(RARα)蛋白的RARα部分为作用靶点，通过促使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活化，对PML-RARα进行剪切[9-10]。但单用ATRA时，不仅会使患者出现各种不良反应，也会引起耐药情况；同时由于ATRA无法抑制白细胞病态增殖，易导致病情复发[11]。本文结果显示，治疗28d后，观察组血液学完全缓解率、遗传学完全缓解率高于对照组，ATRA联合亚砷酸及诱导化疗可显著提高复发性APL患者血液学及遗传学疗效。分析原因在于，低浓度的亚砷酸对APL细胞能起到促进分化作用，而高浓度亚砷酸可促使APL细胞凋亡，具有双重效应；另外，亚砷酸治疗APL的作用靶点为PML，可使PML-RARα融合蛋白发生降解，起到清除肿瘤细胞的作用[12-13]。亚砷酸与ATRA联合使用，能从不同的作用靶点发挥协同作用，促使APL细胞分化并凋亡，从而提高对复发性APL的治疗效果[14]。本文中，治疗期间两组患者心肌损伤、胃肠道反应、口腔干燥、头痛及肝功能异常发生率比较无显著差异，说明ATRA联合亚砷酸及诱导化疗在复发性APL的治疗中，未增加化疗不良反应。亚砷酸造成的骨髓抑制并不严重，但有研究指出，亚砷酸对肝脏毒性较为明显，对半胱氨酸、硫氧还原蛋白亲和性高，并使氧化还原系统对自由基的清除能力降低，导致细胞功能紊乱；同时亚砷酸进入血液后，可在肝脏内发生甲基化代谢，对肝脏造成损伤[15]。而本文中两组患者肝功能异常差异并不显著，考虑与治疗时间有关，可在维持、巩固治疗期间继续监测患者肝功能，进一步完善研究结果。

综上所述，ATRA联合亚砷酸诱导化疗可显著提高复发性APL患者的血液学及遗传学疗效，且未增加化疗不良反应。