重复经颅磁刺激对脑损伤患者意识改善效应的研究

张吉敏 刘刚

摘要：目的：探讨重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）对脑损伤患者意识恢复的作用。方法：将72例脑损伤后意识障碍患者随机分为干预组和对照组。对照组予感觉促醒，干预组予rTMS。在治疗前和治疗2周、4周、6周评估改良昏迷恢复量表（Coma Recovery Scale-Revised， CRS-R）。结果：对微意识状态，两组CRS-R总分无差异（P>0.05），治疗2周的总分显著高于治疗前（P=0.028）。对无反应觉醒综合征，干预组各点总分均显著高于前点（P<0.05），对照组仅治疗2周总分显著高于治疗前（P=0.008）;在各点比较中，仅治疗4周的总分显著高于对照组（P=0.036）。结论：对微意识状态，即使不予rTMS，CRS-R总分也会有较大增加。对无反应觉醒综合征，6周rTMS对CRS-R总分有小幅提升。

关键词：重复经颅磁刺激;意识障碍;微意识状态;无反应觉醒综合征

【中图分类号】B842.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）05--01

意识障碍主要包括无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome， UWS）和微意识状态（minimally conscious state， MCS）。UWS是可表現为觉醒的无意识状态[1]，MCS对自身和外界环境存在最低程度但明确的知觉行为证据[2]。严重脑损伤后意识障碍患者日益增加，rTMS为一种非侵入式脑刺激技术，可能有助意识恢复。

1  资料与方法

1.1  将2020年1月至2021年12月住院患者纳入研究。

1.1.1  入选标准：①脑损伤后意识障碍，符合CRS-R中UWS或MCS的诊断标准;②入组时病程>2周且<16周，病情平稳;③年龄15-75岁;④未使用有明确证据可影响意识的药物和治疗;⑤因意识障碍，由家属知情同意。

1.1.2  排除标准：①其他可致意识障碍的颅内疾病;②既往存在神经、精神系统疾病或酒精依赖;③使用镇静、催眠药物;④存在rTMS禁忌症。

1.2  方法

1.2.1  随机分组：72名入组患者随机分为干预组或对照组，对照组予感觉促醒，干预组予rTMS。各组再以基线CRS-R分为UWS和MCS两个意识水平，前者58名患者，后者14名。两组一般资料见表1。

1.2.2  rTMS处方：干预组于左侧背外侧前额叶皮层实施20Hz的rTMS（依瑞德公司经颅磁刺激仪，YRDCCY-1），共1200个脉冲，其中20个脉冲为1个序列，每个序列持续1s，序列间隔为20s，每天的总治疗时间为20min。每周连续治疗5d，休息2d，总疗程6周。根据患者的阈值损伤侧静息运动阈值确定80%RMT为个体化刺激强度[3]。

1.2.3  评估：在治疗前（T0）和治疗2周（T1）、4周（T2）、6周（T3）评估CRS-R。

1.3  用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料描述为均数±标准差，干预组和对照组间年龄、病程和基线CRS-R总分比较采用两独立样本t检验。在不同意识水平，用重复测量方差分析比较两组随时间变化的CRS-R总分。

2  结果

两组年龄（t=-0.016，P=0.987）、病程（t=0.044，P=0.965）和基线CRS-R总分（t=0.343，P=0.733）无显著差异。重复测量方差分析显示：

2.1  对MCS，干预措施和时间的交互作用对CRS-R总分无显著影响，F（3，18）=0.899，P=0.461。（见图1）

时间和干预措施对CRS-R总分的主效应分析显示：

2.1.1  各点CRS-R总分有显著差异，F（3，18）=21.174，P<0.001。两两比较显示，T0与T1间总分有显著差异，T1与T2、T2与T3间总分无显著差异。（见表2）

2.1.2  两组CRS-R总分无显著差异，F（1，6）=1.994，P=0.208。

2.2  在UWS水平，干预措施和时间的交互作用对CRS-R总分无显著影响，F（1.381，38.661）=3.696，P=0.049。（见图2）

2.2.1  时间的单独效应：

在干预组，各点CRS-R总分有显著差异，F（1.245，34.873）=15.806，P<0.001。（见表3）

在对照组，各点CRS-R总分有显著差异，F（1.407，39.399）=8.240，P=0.003。两两比较显示，T0与T1间总分有显著差异，T1与T2、T2与T3间总分无显著差异。（见表4）

2.2.2  干预措施的单独效应：

T0、T1、T3时两组CRS-R总分无明显差异，T2时两组总分有显著差异。（见表5）

3  讨论

rTMS可对特定脑区进行磁刺激，是一种安全、无创、无痛的技术。部分研究发现高频rTMS可一定程度改善意识[4]，也有研究发现神经调控治疗意识障碍，有明显行为学改善者并不多见[1]。

本研究发现，对MCS，即使不予rTMS，CRS-R总分也会有较大的增加，而对UWS，6周rTMS对CRS-R总分有小幅提升。

既往研究显示，rTMS对MCS的效果优于UWS[5]，说明MCS预后较好。本研究发现，MCS在6周中意识有较明显恢复，但是否实施rTMS对CRS-R总分无显著影响，说明MCS自身的恢复潜力就较大。同时MCS在治疗2周时意识改善最明显，既往研究[6]也有类似结果，MCS在治疗第10天意识有明显改善，而在第10至30天间无明显变化。后期改善不明显可能是因为处于恢复平台期或对治疗耐受。

有研究[7]指出，對UWS实施20Hz rTMS未见治疗效果，本研究则发现6周治疗有一定效果，说明rTMS可能存在长期和累积效应，但各点间分数提升较小，说明较难出现意识行为学改善。原因可能为UWS脑功能连接破坏明显，rTMS的作用不能由刺激部位向周围扩散，从而影响恢复。

综上所述，即使不对MCS患者进行rTMS干预，CRS-R总分也会有较大的增加。采用20Hz作用于左侧背外侧前额叶皮层的rTMS治疗6周，UWS患者的CRS-R总分有小幅度的提升，但这是否意味着意识的临床改善，仍需结合行为学表现进行综合判断。对于DOCs患者，可进一步研究rTMS个体化刺激参数、治疗部位及更长期的治疗作用，以了解rTMS更确切的临床治疗效果。不足之处：本研究样本量较小，下一步拟结合客观指标对rTMS促醒的临床应用进行深入研究。

参考文献：

[1]Jennett B， Plum F. Persistent vegetative state after brain damage. A syndrome in search of a name[J]. Lancet， 1972， 1（7753）： 734-737

[2]Giacino JT， Ashwal S， Childs N， et al. The minimally conscious state： definition and diagnostic criteria[J]. Neurology， 2002， 58（3）： 349-353

[3]Rossini PM，Burke D，Chen R， et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain， spinal cord， roots and peripheral nerves： basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N Committee[J]. Clin Neurophysiol， 2015， 126（6）：1071-1107

[4]Liu P， Gao J， Pan S， et al. Effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on cerebral hemodynamics in patients with disorders of consciousness： a sham-controlled study[J]. Eur Neurol， 2016， 76（1-2）： 1-7

[5]Lefaucheur JP， André-Obadia N， Antal A， et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS）[J]. Clin Neurophysiol， 2014; 125（11）： 2150-2206

[6]Xia X， Bai Y， Zhou Y， et al. Effects of 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in disorders of consciousness[J]. Front Neurol， 2017， 8： 182

[7]Cincotta M， Giovannelli F， Chiaramonti R， et al. No effects of 20Hz-rTMS of the primary motor cortex in vegetative state： a randomized， sham-controlled study[J]. Cortex， 2015， 71：368-376

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