慢性进行性眼外肌麻痹误诊为重症肌无力1例报告

郭霞 ，詹剑，肖飞

线粒体肌病(mitochondrial myopathy)是一组由线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)或核DNA(nucleus DNA,nDNA)缺陷导致线粒体功能和结构障碍、ATP合成不足所致的疾病[1]。慢性进行性眼外肌麻痹(chronic progressive extemnal ophthalmolegia ,CPEO)属于其常见类型，任何年龄均可发病,儿童期起病者居多，主要临床表现为慢性进行性眼睑下垂和眼球活动障碍，复视并不常见,部分患者可有咽部肌肉和四肢无力[2]。CPEO临床较为罕见，易误诊为眼肌型重症肌无力(ocular myasthenia gravis,OMG)、动眼神经麻痹及眼咽型肌营养不良症等[3]。本文报告1例经肌肉活检病理确诊的CPEO，对其临床和病理特点进行总结并进行文献复习。

1 病例报告

患者，女，19岁，主因“左眼睑下垂8年，加重4个月”于2020年12月到重庆医科大学附属第一医院神经内科就诊。8年前，患者无明显诱因出现左眼上睑下垂，未诊治。4年前患者眼睑下垂症状逐渐加重，自诉有晨轻暮重表现，伴左眼向外斜视，于某院眼科就诊，考虑诊断为“斜视”，行手术治疗后斜视症状稍改善，但眼睑下垂症状未有明显改善。1年前外院胸腺CT提示胸腺退化不全或胸腺增生，诊断“重症肌无力”，予溴吡斯的明60 mg口服，3次/d治疗，自觉服药后症状稍缓解，药效维持约1～2 h。4个月前，患者感左眼睑下垂及斜视症状加重，外院加用甲泼尼龙30 mg口服，1次/d，后逐渐加量至50 mg 1次/d，症状无明显改善。家族中无类似症状患者。神经系统查体：左眼上睑下垂(图1a)，左眼外展露白5 mm，内收露白8 mm， 右眼球外展露白3 mm，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏。肌力检查显示屈颈肌Ⅳ级，双上肢近端肌Ⅴ-级，双髂腰肌Ⅳ级。余神经系统查体未见异常。

入院后查血尿常规、血生化、甲状腺功能、抗核抗体及凝血功能均无明显异常，血乳酸1.4 mmol/L(正常参考范围：0.1～1.0 mmol/L)。新斯的明试验可疑阳性，冰块试验阴性。2020年8月10日外院胸部增强CT显示胸腺退化不全或胸腺增生。眼轮匝肌重复电刺激低频未见递减，高频可见递减。左肱二头肌骨骼肌活检在肌肉组织中发现较多破碎红纤维(red ragged fiber,RRF，图2)，提示线粒体肌病。

患者明确诊断后停用溴吡斯的明、甲泼尼龙，改用辅酶Q10 、维生素B1、维生素B2、艾地苯醌改善代谢治疗后左眼睑下垂症状明显改善(图1B)。

图1 本文患者治疗前(A)及治疗后(B)眼部照片

2 讨论

线粒体疾病包括线粒体肌病及线粒体脑肌病，前者由 Luft在1962年首诊，后者由 Holt在1988年提出[4]。CPEO是线粒体肌病的主要类型之一，与线粒体脑肌病的主要鉴别点为是否伴有脑病症状及头颅影像学改变[5]，1868年被首次报道，女性多见[6]，该病通常在儿童及青少年期发病，但确诊时间常有延迟，文献报道确诊年龄为18～56岁，临床表现为慢性进行性的上睑下垂和眼球运动障碍[7]。CPEO患者约50%为散发，主要由mtDNA大片段缺失所致。另外约50%的患者有家族史，可表现为常染色体显性、隐性或母系线粒体遗传[8]。根据 Walker等[9]的线粒体脑肌病的主要诊断指标，符合线粒体脑肌病各综合征的临床表现，任何年龄的患者在肌肉活检中RRF>2%，小于50岁肌肉活检 COX(-)肌纤维数量>2%，如果患者超过50岁肌肉活检 COX(-)肌纤维数量>5%，发现相关的 nDNA 或 mtDNA 异常可确诊本病。本例为女性患者，儿童期起病，病情长达8年，明确诊断时该患者19岁，表现为缓慢进行性眼睑下垂，经溴吡斯的明及糖皮质激素治疗后症状无好转，肌肉活检发现较多RRF(图2)，综上所述确诊为CPEO。

图2 本文患者的肌肉活检结果

CPEO的眼睑下垂以及眼肌麻痹等不典型临床表现，需与多种神经系统疾病相鉴别，例如OMG、甲状腺功能异常眼肌麻痹及眼咽型肌营养不良等[3]。本例患者，眼睑下垂呈晨轻暮重，易疲劳，活动后症状加重，伴肢体无力，临床症状与OMG相似，有时两者鉴别较为困难。院外重复电刺激高频递减，胸腺增强CT提示胸腺退化不全或胸腺增生，行新斯的明试验可疑阳性。根据以上临床表现、辅助检查及新斯的明试验可疑阳性，未进行肌肉活检病理检查之前，诊断OMG似无疑问。但给予“溴吡斯的明”、“强的松”治疗症状未见好转。有研究报道血乳酸增高可作为诊断CPEO的标准之一，但决定性诊断仍需肌肉活检及基因检测[10]，本例患者门诊行血乳酸稍增高，提示我们是否存在线粒体肌病的可能，故进一步行肌肉病理活检，发现较多RRF以及RBF，COX酶染色显示酶活性明显减低，故明确CPEO诊断。

本例患者重复电刺激仅出现高频刺激波幅呈递减趋势，这与经典型重症肌无力(MG)检测结果低、高频刺激波幅均递减不一致，既往报道部分MG患者可出现高频刺激波幅递减，仅凭这一点难将两者区分，但既往研究报道重复电刺激仅出现高频递减在CPEO中更易发生[11-12]。因此，对于早期表现为眼睑下垂的患者，OMG的诊断需慎重，对于可疑病例，特别是治疗效果欠佳的患者，需长期随访，除完善相关常规检查外，还需要进一步完善血乳酸、肌肉病理活检，必要时作基因检测。目前线粒体肌病尚无有效治疗方案，特别是CPEO常伴有斜视及视力损害等症状，需考虑手术治疗以缓解症状，但事实上，有研究报道CPEO患者眼外肌肉的萎缩和无力可能会增加斜视手术的术中并发症[13]。目前最新报道艾地苯醌对线粒体功能异常引起的肌病可有效控制症状[14]。因此，本例患者明确诊断后，加用辅酶Q10、维生素及艾地苯醌治疗，经治疗后患者眼睑下垂较前明显改善。

尽管线粒体疾病发病机制尚未明确且尚无有效治疗手段，但随着对线粒体疾病的不断认识及基因工程技术的不断提高[15]，可为线粒体肌病基因治疗带来新的曙光。