安罗替尼用于化疗耐药的复发难控卵巢恶性实体肿瘤疗效评价

刘巧珍，陆超，周林平，王飞，董婷，祝江红

九江市第三人民医院，江西 九江 332000

卵巢癌早期无典型临床表现，超过70%患者就诊时已是中晚期，常规的手术、化疗难以治愈，约70%的患者在两年内复发转移，是病死率最高、预后最差的妇科恶性肿瘤［1］。化疗是治疗卵巢癌患者的重要手段，能够抑制肿瘤细胞生长，延长患者生存期，但部分患者会继发化疗耐药现象，影响预后［2］。随着对肿瘤分子生物学的进一步研究，越来越多的单克隆抗体及小分子抑制剂的诞生，为治疗卵巢癌提供新的选择。安罗替尼属于小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够拮抗血小板源性生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等激酶，发挥抑制肿瘤生长、抗肿瘤血管生成的作用，逐渐被应用于晚期癌症治疗［3-4］。本研究旨在分析安罗替尼用于经治后（化疗耐药）失败的复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者中的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年1 月至2020 年4 月就诊于九江市第三人民医院的40 例复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者临床资料。入选患者年龄（54.32±2.14）岁，年龄范围26～78 岁；肿瘤类型：子宫内膜样腺癌3 例，黏液性腺癌2 例，浆液性乳头状腺癌35 例。本研究经九江市第三人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准

纳入标准：均经治后（化疗耐药）失败；年龄≥18 岁；预计生存期≥3 个月；临床分期为Ⅳ期；患者和近亲属对研究知情并签署知情同意书。排除标准：严重肝肾等器质性疾病；过敏体质；精神疾患；病历资料不全；合并重度感染者；服用其他生物制剂或抗肿瘤药物治疗者。

1.3 方法

入组患者均接受口服盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12 mg）治疗，初始剂量为12 mg，1 次/d，连续口服14 d 停药7 d，为1 个治疗周期，直至患者发生疾病进展或不能耐受不良反应为止。若患者不良反应达到3～5 级，可适当下调剂量至8 mg/d 或10 mg/d。

1.4 观察指标

（1）临床疗效［5］。肿瘤完全消失，且持续1 个月无复发为完全缓解（CR）；肿瘤最大直径与最大垂直直径乘积缩小＞50%，持续1 个月以上无复发为部分缓解（PR）；肿瘤直径乘积增大≤25%，且缩小≤50%为稳定（SD）；肿瘤直径乘积增大＞25%，或存在新发病灶为进展（PD）。CR 率、PR 率、SD 率之和为疾病控制率（DCR）；CR 率、PR 率之和为客观缓解率（ORR）。（2）记录患者无进展生存期（PFS），其指从随机日期至第一次出现疾病进展或任何原因导致死亡的日期。（3）用EORTC 生命质量测定量表QLQ-C30［6］评估患者治疗前、治疗1 个月后生活质量，包括情绪功能、躯体功能、认知功能、角色功能、社会功能，每个维度分值为0～100 分，分值越高者生活质量越高。（4）体力状况。使用卡氏功能状态评分（KPS）评估患者治疗前、治疗1 个月后体力状况，分值为0～100 分，分值越高者体力状况越好。（5）参考常见不良反应事件评价标准（CTCAE）［5］，将食欲减退、疲劳、肢体疼痛、高血压、腹泻、口腔黏膜炎、贫血、恶心、血小板下降等不良反应分为0～5 级，分析不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

40 例患者治疗后，PR 20 例（50.0%），SD 例14例（35.0%），PD 6 例（15.0%），DCR 为85.0%（34/40），ORR 为50.0%（20/40）。

2.2 无进展生存期

截止随访时间2020 年12 月31 日，复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者的中位PFS 为3.5 个月（95%CI2.3～5.0），见图1。

图1 治疗后无进展生存期（PFS）曲线图

2.3 生活质量、体力状况

治疗后患者生活质量各维度评分、KPS 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前、后患者生活质量、体力状况对比（分，）

表1 治疗前、后患者生活质量、体力状况对比（分，）

2.4 不良反应

40 例患者中未出现安罗替尼减量现象；患者均出现疲劳、恶心、食欲减退症状。见表2。

表2 不良反应发生情况分析

3 讨论

卵巢癌发病率约占妇科恶性肿瘤的20%，约占女性恶性肿瘤的2.5%～5.0%［7］。因卵巢癌早期发现率较低，大部分患者就诊时病情已发展为中晚期，错过根治术手术治疗最佳时机，预后较差［8］。对于此类患者临床多采用化疗药物阻碍癌细胞增殖、浸润和转移，延缓病情发展，缓解患者临床症状，延长患者生存期［9-10］。但化疗药物无明显的选择性，癌细胞被杀灭的同时，机体正常细胞也易遭受损伤，引起多种药物性不良反应，甚至会出现耐药性，导致部分患者治疗失败［11］。

本研究回顾性分析40 例接受安罗替尼治疗的复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者，治疗1 个月后评估疗效，结果显示，40 例患者中DCR 为85.0%，ORR为50.0%，中位PFS 为3.5 个月，对比杨雪晶等［12］研究显示盐酸安罗替尼治疗晚期卵巢癌的ORR 为33.3%，DCR 为73.3%，中位PFS 时间5.0 个月，与其研究结果相似，可见安罗替尼对经治后（化疗耐药）失败的复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者治疗有一定疗效。本研究中，治疗后患者生活质量各维度评分、KPS 评分均高于治疗前；无患者出现安罗替尼减量现象，提示安罗替尼有效改善经治后（化疗耐药）失败的复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者的生活质量、体力状况。安罗替尼作为多靶点抗血管生成靶向药，给药后能抑制VEGF/VEGFR 介导的信号通路，拮抗Raf/MeK/ErK 信号通路、p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路等下游信号传导，发挥介导血管内皮细胞增殖、刺激血管内皮细胞迁移、增强血小板通透性、增强血管内皮细胞存活等多种作用，有效抑制血管生成［13-14］。安罗替尼还能对成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体（FGF/FGFR）、血小板源性生长因子/血小板源性生长因子受体（PDGF/PDGFR）介导的信号通路形成抑制，可阻断3 条血管生成信号通路，影响内皮细胞形成管腔的能力与增殖、迁移能力，拮抗微小血管形成，发挥抗肿瘤作用［15-16］。此外，安罗替尼能特异性结合c-Kit，阻断其介导丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、JAK 激酶/信号转导和转录激活子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）等下游信号通路传导，影响肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭等过程，能够全面控制肿瘤扩散、生长潜力，阻碍病情进展，改善患者病情，减轻疾病对患者生活质量的影响［17］。

综上所述，经治后（化疗耐药）失败的复发难控卵巢恶性实体肿瘤患者使用安罗替尼治疗具有一定的治疗效果，提高患者生活质量。