人工瓣膜感染性心内膜炎临床及病原学分析

龙相君 宋波 宋年朋 赵茂茂 刘岩 蒲增惠

[摘要] 目的 总结分析人工瓣膜感染性心内膜炎（PVE）的发病情况、临床表现及病原微生物学特征。方法 回顾性分析青岛大学附属烟台毓璜顶医院2008—2018年10年间收治的174例感染性心内膜炎（IE）病人的临床资料。结果 174例IE中有14例为PVE，其中男性4例，平均年龄（58.07±16.64）岁。14例中晚期PVE病人9例，占64.3%。超声心动图提示心脏瓣膜赘生物7例（50%），其中累及主动脉瓣4例、二尖瓣3例，且PVE组与自然瓣膜感染性心内膜炎（NVE）组赘生物阳性率比较差异有统计学意义（χ2=9.360，P<0.05）。临床表现主要以发热（12例，85.7%）、心脏瓣膜杂音（11例，78.6%）、心力衰竭（9例，64.3%）为主。11例（78.6%）病人血培养阳性，早期PVE致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌3例（60%），晚期PVE致病菌为链球菌3例（50%），NVE致病菌为链球菌63例（73.8%），链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌在3组中的检出率差异有显著性（χ2=10.526、9.360，P<0.05）。有2例PVE病人死亡，病死率为14.3%。结论 PVE是心脏瓣膜置换术后最严重的并发症之一，病死率较高。早期PVE致病菌以葡萄球菌为主，晚期PVE和NVE致病菌以链球菌为主。考虑PVE时，建议反复进行血培养及行经食管超声心动图等检查，尽早诊断，以改善病人预后。

[关键词] 心内膜炎;人工心脏瓣膜;疾病特征;病原

[中图分类号] R542.41

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2022）01-0136-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.031

人工瓣膜感染性心内膜炎（PVE）是心脏瓣膜置换术后发生的少见但后果严重的并发症之一[1-2]。随着医疗水平提高、人口老龄化不断加剧，心脏瓣膜置换手术普遍化，PVE发病率呈增长趋势[3]。据文献报道，其年发病率为0.32%～1.20%[1]，病死率高达22%～46%[4]，严重威胁人类健康。PVE与自然瓣膜感染性心内膜炎（NVE）相比，在流行病学、发病机制、临床表现、病原学等方面均有差别[5]。本文回顾性分析青岛大学附属烟台毓璜顶医院2008—2018年收治的174例感染性心内膜炎（IE）病人的临床资料，总结归纳PVE病人的临床特征，分析比较早期PVE、晚期PVE及NVE的病原学差异，旨在加深对该病了解，为早期识别PVE并指导经验性用药提供依据，以期改善病人的预后。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在青岛大学附属烟台毓璜顶医院病例系统中检索2008—2018年10年间临床诊断为IE的病例，符合改良Duke的IE诊断标准[6]，排除资料缺失、不符合IE诊断标准的病例，共统计174例病人。

1.2 研究方法

回顾性分析174例IE病人的临床资料，根据心脏瓣膜情况，将IE分为PVE（14例，8.0%）和NVE（160例，92.0%）两组，分析比较两组在发病情况、临床表现、心脏瓣膜赘生物等方面的差异。以术后1年为截点，将PVE分为早期PVE和晚期PVE[7]，分析比较早期PVE、晚期PVE及NVE在病原学方面的差异。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料数据以[AKx-D]±s形式表示，两组比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况

本文14例PVE病人，男性4例，女性10例，男女之比为0.4∶1;平均年龄为（58.07±16.64）岁。早期PVE 5例，晚期PVE 9例。14例PVE病人中，行联合瓣膜置换术2例，二尖瓣置换术8例，主动脉瓣置换术4例。PVE组男性的比例低于NVE组（χ2=7.194，P<0.05），两组年龄比较差异无显著性（P>0.05）。见表1。

2.2 临床表现

本文14例PVE病人的临床表现如下：发热12例（85.7%），平均热程21.4 d，主要以低中热为主;心脏瓣膜区杂音11例（78.6%）;心力衰竭9例（63.0%），其中美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级3例（21.4%）、Ⅲ级2例（14.3%）、Ⅳ级4例（28.6%），多有胸闷、憋气、端坐呼吸、心悸等症状;贫血8例（57.1%）;白细胞升高6例（42.9%），最高值为14.97×109/L;肾栓塞1例（7.1%）。PVE组与NVE组的临床表现比较差异无显著性（P>0.05）。见表1。

2.3 超声心动图检查

本文14例PVE病人入院时均进行了超声心动图检查，心臟瓣膜赘生物阳性7例（50.0%），其中主动脉瓣赘生物4例（28.6%）、二尖瓣赘生物3例（21.4%），未发现有瓣膜穿孔、瓣膜脓肿、瓣周漏等。PVE组赘生物阳性率比NVE组（83.8%）低，差异具有显著性（χ2=7.472，P<0.05）。见表1。

2.4 病原学检查

本文14例PVE病人在入院时均反复进行血培养检查，有11例培养阳性，阳性率为78.6%。早期PVE血培养阳性5例，其中培养出凝固酶阴性葡萄球菌3例，金黄色葡萄球菌和肠球菌各1例。晚期PVE血培养阳性6例，其中培养出链球菌3例，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌以及肠球菌各1例。NVE组病人中有89例血培养阳性，阳性率为55.6%，培养出的致病菌依次为链球菌（63例，70.8%）、肠球菌（9例，10.1%）、金黄色葡萄球菌（8例，9.0%）、凝固酶阴性葡萄球菌（7例，7.9%）和革兰阴性杆菌（2例）。晚期PVE组和NVE组链球菌培养阳性率明显高于早期PVE组，差异有统计学意义（χ2=10.526，P<0.01）;早期PVE组葡萄球菌培养阳性率明显高于晚期PVE组和NVE组，差异有统计学意义（χ2=9.772，P<0.01）;早期PVE组凝固酶阴性葡萄球菌培养阳性率明显高于晚期PVE组和NVE组，差异有统计学意义（χ2=9.360，P<0.01）。见表2。

2.5 病人预后

本文8例（57.1%）PVE病人根据药敏试验结果，经足量、规范、足疗程内科抗感染治疗后病情好转出院，随访2年均未有明显不适。2例（14.3%）病人给予内科抗感染联合外科手术治疗，其中1例病人血培养提示格氏链球菌，根据药敏试验结果应用青霉素、庆大霉素抗感染治疗2周，基本状况稳定后行瓣膜置换术，术后继续用青霉素抗感染治疗6周好转出院;另1例病人血培养阴性，经食管超声心动图（TEE）提示二尖瓣赘生物，经验性应用万古霉素抗感染治疗2周，体温稳定后行二尖瓣置换术，术后继续用万古霉素抗感染治疗8周好转出院。该2例手术病人随访2年预后均佳，无发热、胸闷、憋气等症状出现。2例（14.3%）病人未愈要求自动出院，电话随访家属告知2例病人均死亡，1例死于心力衰竭，1例死于心脏停搏。住院期间死亡2例（病死率为14.3%），其中1例病人血培养出粪肠球菌，依据药敏试验结果应用万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦抗感染治疗3周后，突发心脏停搏死亡;另1例病人血培养出金黄色葡萄球菌，应用利奈唑胺治疗1周后感染无法控制，因感染性休克死亡。

3 讨 论

PVE是心脏瓣膜置换术后最为严重的并发症之一，发生PVE者占所有心脏瓣膜置换术病人的1%～6%，且呈增多趋势[4-5]。据WANG等[8]统计，约有20.1%的IE病人为PVE。本文PVE病人占我院IE病人的8.0%（14/174），与国内朱振华等[9]报道的7%（17/242）大致相符。PVE病死率较高，严重威胁人类健康[10-11]。本文结果显示，PVE病人的住院病死率为14.3%（2/14），高于NVE组的5.6%（9/160），但是差异无显著性。ROMANO等[12]研究显示，PVE组病死率（24.2%）高于NVE组（6.6%），差异有显著性。本研究中PVE病死率低于有关文献报道的22%～46%[4]，其原因可能是本研究PVE样本量较小，且未将2例自动出院死亡病人统计在内。通常以瓣膜置换术后1年为截点，将PVE划分为早期PVE和晚期PVE，用来区分医院获得性PVE（早期PVE）及社区感染相关的PVE（晚期PVE），此两者之间病原微生物的来源及种类均有差异，本研究即采用此截点进行分组研究。但这一截点尚存争议，SICILIANO等[13]通过前瞻性研究发现，术后120 d之后PVE发病率将明显下降，且致病菌种类也发生明显变化，故认为以术后120 d为截点更为准确。

PVE临床表现多样，且进展速度不同，其进展速度取决于心脏疾病的严重程度、致病菌的毒性以及病人的年龄和免疫能力等。本文研究中PVE病人的主要临床表现为发热（85.7%）、心脏瓣膜杂音（78.6%）、充血性心力衰竭（64.3%）、貧血（57.1%）等，同时也伴随其他非特异性症状，包括疲劳乏力、体质量减低、关节痛和肌肉疼痛。在老年、免疫抑制、肾衰竭或曾行抗生素治疗等的病人中常表现不典型[14]，可无发热等症状。栓塞事件也是PVE常见的并发症之一，但发生率目前尚不明确[15]。PVE移位的赘生物可随血液循环遍及全身系统，常见栓塞部位有脑、肾、脾、下肢动脉、肠系膜上动脉等。本研究中肾栓塞1例，表现为腰背部疼痛、肉眼血尿，经早期规范抗感染及抗凝等治疗后好转出院。

PVE诊断主要依靠超声心动图及血培养[16]。经胸超声心动图（TTE）是NVE和PVE的首选检查方法，但TTE只适用于发现体积较大的赘生物，且易受到回声、信号衰减及人工瓣膜材料干扰等因素的影响，使诊断PVE比诊断NVE更加困难。而TEE在检查脓肿、赘生物及瓣周损伤等方面均优于TTE。因此，高度怀疑PVE时，TTE检查阴性的病人均应行TEE检查[17]。HABIB[18]的研究结果显示，约20%的IE病人超声心动图结果阴性，并且在PVE病人中更为显著。本文研究结果显示，PVE组（50.0%）赘生物阳性率比NVE组（83.8%）低，差异具有显著性，与国内有关文献结果一致[19]。其原因一方面可能是由于人工瓣膜在超声心动图中显像存在伪影，不易分辨出赘生物;另一方面可能是有些PVE感染正处于疾病早期，且炎症病灶比较局限，仅引起瓣膜反流等轻微症状，未形成体积较大的赘生物。血培养是诊断PVE最重要的检测方法之一。本研究中PVE血培养阳性率为78.6%，与国外文献统计结果大致相符[14]。目前指南建议，在病人入院24 h内，至少从3个不同的外周静脉穿刺点取血进行培养，间隔至少1 h，以区分PVE和污染导致的假阳性结果[20]。本文结果表明，早期PVE、晚期PVE及NVE的致病菌不同。早期PVE组葡萄球菌培养阳性率明显高于晚期PVE组和NVE组，差异有统计学意义，这与国内有关文献报道的结果大致相符[20]。国外有文献回顾性分析了646例PVE的病原学构成：凝固酶阴性葡萄球菌占41%，金黄色葡萄球菌占24%，革兰阴性杆菌占15%，肠球菌占7%，链球菌占7%，真菌占6%[13]。这与本研究早期PVE常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌（60%）的结论大致相符。究其原因：凝固酶阴性葡萄球菌等病原体通过释放黏附素等递质，与人工瓣膜等外来置入物的亲和力极高，并通过形成生物膜来抵抗抗菌药物。早期PVE常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等，感染途径多与手术及侵袭性操作等院内感染相关，因此规范手术操作、强化无菌观念可以减少早期PVE发生。本研究中，晚期PVE组和NVE组链球菌培养阳性率明显高于早期PVE组，差异有统计学意义。原因是晚期PVE及NVE致病菌毒力较弱，多通过一过性菌血症等方式（如拔牙、咀嚼等引起）侵入心脏瓣膜引起感染，此种致病途径的病原菌以链球菌多见。有文献指出，晚期PVE与NVE致病菌并无明显差异，致病菌多为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、革兰阴性杆菌等[21]。

氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）是最近发展起来的一种诊断PVE的新方法[22]。该方法是通过在体内对感染部位已存在的细胞进行FDG标记，在细胞因子的刺激下，巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞过表达葡萄糖转运蛋白-1，形成高浓度积聚FDG而显影。因为利用了CT的高空间分辨率，该方法可以提供解剖结构的准确信息，从而达到明确诊断的目的。近期国内外发表的文献更加突出了18F-FDG PET/CT在PVE疾病诊断中的重要作用[23-24]，其诊断灵敏度为73.0%～96.6%，特异度为80.0%～94.0%，该方法在很大程度上减少了误诊病人的数量。

近年来该诊断方法已被纳入最新的欧洲心脏学会心内膜炎指南[25]。

目前，PVE最佳治疗方式尚未达成一致。有文献指出，部分病人仅依靠单纯抗感染治疗就已经足够[26]。但有进展性心力衰竭、环形脓肿、瘘管、肾盂旁漏等情况时，单独的药物治疗与高病死率相关，此时外科手术治疗必须是紧急、强制的[27]。国外文献报道，单纯内科抗感染治疗PVE病死率为48%，而外科手术联合内科抗感染治疗PVE病死率可下降20%[28]。MYLONAKIS等[29]的回顾性分析研究也显示，单纯应用抗菌药物PVE病死率为56%～86%，而手术联合内科抗感染治疗PVE病死率为11%～35%。本研究中有2例病人行手术联合内科抗感染治疗均预后良好，而单纯应用抗菌药物治疗的12例病人的病死率为33.3%。因此，多数PVE病人仍然建议外科手术联合内科抗感染治疗以改善预后[30]。

综上所述，PVE是心脏瓣膜手术后严重且致命的并发症，需综合临床症状、实验室检查和超声心动图等结果进行诊断。PVE相对NVE赘生物阳性率低，建议将TEE作为其常规检查手段。早期PVE与晚期PVE、NVE病原菌种类常存在差异，故需早期进行心内膜炎分类，明确诊断，及时给予内科抗感染联合外科手术治疗，以求改善病人预后。

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（本文編辑 马伟平）

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