静脉药物体外相互作用发生机制及配伍禁忌文献分析

王涛，梁苗苗，崔丽贤，庞国勋*

（1.河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050057；2.河北省中医院药学部，河北 石家庄 050013）

体外药物的相互作用又称为药剂学相互作用或配伍禁忌，是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生的体外相互作用，出现中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象[1]。配伍禁忌根据反应机制的不同，可分为物理配伍禁忌、化学配伍禁忌、物理化学配伍禁忌。静脉用药直接进入血液循环，起效快，作用迅速，引起的药害事件比其他给药途径更多、更严重[2]。新药的不断涌现再加上临床治疗的需要，使得静脉用药合并使用的情况日益增多，合理的药品配伍不但可以获得良好的治疗效果，而且可以降低药品的不良反应；反之，存在禁忌的药品配伍导致治疗失败的同时，还可能使药品的毒副作用叠加，引起更严重的不良反应。药物的各种配伍禁忌大多发生在药液输注到患者体内之前，而在输注到患者体内后，由于机体的调节作用而得到大大弱化[3]。因此，静脉用药体外相互作用的研究就显得尤为重要。本研究主要探讨静脉用药体外相互作用的发生机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

查阅MCDEX 数据库和常用静脉用药药品说明书，并参考《新编药物学》《中国药典临床用药须知》等专业书籍的基础上，以中文检索词“静脉用药”“配伍禁忌”检索中国知网、维普数据库以及万方数据库中2010 年1 月—2020 年12 月公开发表的文章进行总结分析。

1.2 方法

下载公开发表的关于静脉用药配伍禁忌的相关文献，纳入和配伍禁忌发生机制相关的实验性研究文献以及论著，剔除综述性文献和重复报道文献，采用Excel 对数据进行归纳、整理、分析，计数资料以n 进行描述。从静脉用药体外相互作用发生的机制为切入点，汇总分析配伍禁忌发生的因素。

2 结果

共检索到相关文献221 篇，最终纳入符合77篇文献，结果显示药物的稳定性受到多方面的综合影响，其中包含pH 值影响（15 篇）、沉淀反应（43 篇）、溶媒影响（7 篇）、水解反应（4 篇）、氧化还原反应（3 篇）、盐析作用（3 篇）以及药品辅料（2 篇）。具体情况见表1～表4。

表1 易受溶媒pH 值影响的药物

表4 易发生水解反应的药物

3 讨论

静脉用药自身具备一定的理化性质，被溶媒稀释后，不但pH 值的改变会影响药物的稳定性，而且光照、温湿度等外界因素引发的沉淀反应、水解反应、氧化还原反应以及离子引起的盐析作用都会对成品输液稳定性产生影响；药品中的杂质、辅料等也有可能成为影响成品输液稳定性的因素。静脉用药体外配伍需要综合考虑各种因素，以最大限度提高临床治疗效果，规避药品不良反应。

表2 易产生沉淀的静脉用药配伍

续表

表3 易发生氧化还原的药物

续表

3.1 pH 值和渗透压的影响

绝大部分的静脉用药需要溶媒稀释后供临床使用，溶媒对药物的稀释可以看作一种特殊的联合用药，稀释后的成品输液pH 值应保持在5～9范围内，以尽量减少对静脉内膜的破坏。不同pH 值的溶媒对药物的解离度以及溶解度有很大的影响，因此，pH 值是静脉用药溶媒选择需要考虑的重要因素，除此之外，也应该关注溶媒渗透压。一般输注溶媒多为等渗溶液；灭菌注射用水为低渗性溶媒；葡萄糖氯化钠注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液具有一定高渗透性，由于葡萄糖会部分参与有氧代谢，部分会以糖元的形式贮存在肝脏及肌肉中，故葡萄糖氯化钠注射液为表面高渗而实际等渗溶液，临床多用于扩容使用[23]。不同的生产厂家，生产的相同规格的溶媒，其pH 值也有微小的差别。肖莹等[24]研究了奥美拉唑钠和不同生产厂家的0.9%氯化钠注射液配伍的稳定性，结果表明奥美拉唑钠和不同生产厂家的0.9%氯化钠注射液配伍，其稳定性不同，配伍液的pH 值越高，稳定性越好；酸碱度对胰岛素稳定性的影响也充分说明了溶媒选择的重要性，早期的胰岛素注射液是酸性的，稳定性差。随着生产工艺的提高，蛋白水解酶的含量大大降低，目前临床使用的胰岛素呈中性（pH 为6.9～7.8），比早期的酸性胰岛素稳定性更好。此外，0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐（pH 为3.5～6.5）、全胃肠外营养药（pH 为5.0～6.0）等均可作为载体溶剂，但偏酸性和偏碱性溶液可以加快胰岛素的降解，不宜作为胰岛素的溶媒，如5% 碳酸氢钠注射液（pH 为7.5～8.5）偏碱性，如果和胰岛素配伍，会影响胰岛素的稳定性，存在配伍禁忌。两性霉素B 偏碱性（pH 为7.2～8.0），虽然静脉滴注时必须以葡萄糖注射液为溶煤，但与胰岛素有配伍禁忌[25]。临床在配伍应用静脉用药的过程中，应充分注意稳定性易受pH值影响的药物，规避不良反应。

3.2 沉淀反应

沉淀反应的发生和药物本身的理化性质、溶媒的酸碱度以及光照、温度等外界因素有关。有些药物联合应用时，沉淀的产生过程缓慢，刚溶解的时候，没有沉淀产生，在配伍溶液滴注的过程中，产生沉淀。王建芳等[26]研究表明，阿昔洛韦和左氧氟沙星配伍，在25 ℃的条件下，3 h内无色澄明，3～4 h 悬浮物增多呈沉淀样。迟发的沉淀反应，不但对静脉用药的滴注时间提出了要求，而且如果形成的沉淀不明显，易被忽视，注入血管内可能发生意外，可看做药物中毒的特殊实例，更需要引起药师的注意。静脉用药配伍，沉淀反应的发生，主要有以下几种情况：①含金属离子（如钙离子、镁离子等）的药物如果与碳酸盐、磷酸盐等配伍应用，金属离子可与磷酸盐、碳酸盐生成沉淀：氯化钙、肝素钙、葡萄糖酸钙等药物含有钙离子，醋酸钠林格液、乳酸钠林格液等复合溶媒中，也含有钙离子，含磷酸盐的药物有地塞米松磷酸钠、果糖二磷酸钠、三磷酸腺苷二钠等，临床应用中需关注它们之间的配伍禁忌；头孢曲松与钙离子可生成头孢曲松钙沉淀，因此不能和含钙注射液配伍；多种微量元素注射液（Ⅱ）是多种微量元素的复合制剂。相关研究表明[27]，多种微量元素注射液（Ⅱ）与门冬氨酸钾镁注射液进行混合之后，由于多种金属离子之间的相互作用以及电解质等原因容易导致配伍变化，生成沉淀。②溶媒量过少，药物浓度过高而出现沉淀：亚胺培南+西司他丁（泰能）说明书明确要求，必须先配制成混悬液，再转移至100 ml 合适的输注液中，如果溶媒量少于100 ml，药品不能完全溶解，重结晶析出沉淀；氢化可的松琥珀酸钠注射液在溶媒中浓度为100 mg/L 时，混合液澄清无异常，当浓度为300 mg/L 时，明显有沉淀产生。③复方制剂导致的沉淀反应：复方制剂组分众多，使用方便，临床常用复方制剂包括复方维生素制剂和复方溶媒（复方氯化钠、乳酸钠林格、醋酸钠林格等）。水溶性维生素成分较多，如与10% 氯化钾配伍，因为同离子效应及电位中和作用，溶液中不溶性微粒增多，产生沉淀；复方溶媒成分复杂，除含电解质外，有的还含有金属离子，与其他药物配伍，除考虑电解质的因素外，还需要考虑高价金属离子的影响。例如：复方氯化钠注射液（含氯化钠0.85%、氯化钾0.03%、氯化钙0.03%），是临床上常用的晶体液，和氨基已酸注射液、地塞米松磷酸钠注射液存在理化、药动学及药效学等方面的配伍禁忌；复方氯化钠注射液含有钙离子，如果与硫酸镁注射液配伍，硫酸镁中硫酸根离子与钙离子发生反应，生成沉淀；醋酸钠林格注射液也是复方制剂，含钙离子，与复合磷酸氢钾配伍，合成磷酸钙不溶性盐，阻碍磷的吸收。④混合调配顺序不同导致的沉淀：同种药物因为混合调配的先后顺序不同，可能产生不同的化学反应。因为混合顺序不同而产生沉淀，典型的实例是全肠外营养液的调配，全肠外营养调配过程中，磷酸盐和钙容易形成磷酸钙沉淀，故磷酸盐和钙剂需先稀释于不同的溶液中，遵循“先磷后钙”的原则，即在所有药品中（脂肪乳类药品除外），先加入磷，最后加入钙，以避免磷酸钙沉淀的产生[28]。为避免因为调配顺序不同而导致的沉淀，静脉用药混合调配时，应遵循以下原则：两种浓度不同的药物配伍时，浓度高的药物应该先加入输液瓶中，再混合浓度低的药物，可以减慢发生反应的速度；混合调配时，最后加入有颜色的药物，避免有沉淀产生而不易发现；多种药物混合时，一次只加入一种药物，混合均匀后，混合液外观无变化再加入另一种药物。⑤混合液pH 值改变而导致的沉淀：两种或两种以上pH 相差较大的药物配伍时，配伍液pH 值的明显变化提示理化改变的存在，也间接反映了配伍药物含量的改变，常常由于酸碱中和反应、游离碱的析出或其他原因带来沉淀[29]。维生素B6注射液为盐酸吡哆辛，pH 为3.0～4.0，如果和三磷酸腺苷二钠（碱性，在pH 为8.0～11.0 时稳定）配伍，因酸碱中和反应而产生沉淀；盐酸氨溴索注射液pH为5.0，其游离碱不溶于水，若溶媒的pH 值增高，呈碱性时，氨溴索游离而产生沉淀；同样，罂粟碱的pH 为3.0 ～4.0，如与门冬氨酸钾镁注射液（pH 为6.2 ～7.8）配伍，也会因为混合溶液pH值的增加，导致溶液中的游离碱析出而产生沉淀[30]。

3.3 溶媒的影响

溶解度很小的药物，生产注射剂的过程中需要加入助溶剂或增溶剂，例如乙醇、甘油等，此类药物加入到溶媒中时，由于助溶剂或增溶剂被稀释致使药物析出。地西泮注射液的溶剂含40%的丙二醇，10%乙醇，与5%葡萄糖或0.9%氯化钠混合时，要关注是否有地西泮析出；两性霉素B、紫杉醇等药物难溶[31]，可通过将药物包裹在囊泡疏水基团的夹层中，制备成脂质体来提高其溶解度。脂质体有天然脂类化合物，也有磷脂化合物，无免疫原性，对人体无毒，如果用生理盐水溶解，会发生脂质体聚集，所以此类药物只能用葡萄糖注射液作为溶媒；尼莫地平难溶于水，注射液的辅料中含有乙醇，其说明书明确要求，严禁与其他药物配伍使用，尼莫地平注射液如果加入到其他输液袋中，药物可能会因溶解度的改变而析出沉淀；谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，水溶解度低，在水溶液中极不稳定且在加热灭菌的条件下易生成有毒的焦谷氨酸和氨，目前肠外营养使用谷氨酰胺时常用含谷氨酰胺的二肽，丙氨酰谷氨酰胺必须和氨基酸溶液或含有氨基酸的溶液混合后一起输注，且混合液中二肽的最大浓度不应超过3.5%，如果浓度过高，或者和电解质混合输注，会导致丙氨酰谷氨酰胺溶解度降低，析出沉淀[32]。

3.4 氧化还原反应

有些药品本身是一种氧化剂，能和具有还原性质的药物发生氧化还原反应，从而使其自身的化学结构发生变化。多酚类、烯醇类、吡唑酮类、芳胺类、噻嗪类药物均含有极易氧化的酚羟基结构，在光线、氧、酸碱度、重金属离子（锌、铁等）以及温度等影响下，氧化成醌及其他产物而失去活性[33]；例如奥美拉唑与酚磺乙胺配伍，由于发生氧化还原反应，混合液颜色变红；门冬氨酸钾镁注射液和盐酸胺碘酮注射液两者配伍，混合液pH 值发生较大变化，随着pH 值的增大，不但盐酸胺碘酮的呋喃环开始不稳定，容易发生开环现象，而且其结构中的碘也会因为pH 值的增大而发生相应的氧化还原反应[34]；维生素C、水溶性维生素、脂溶性维生素、多种微量元素等药物自身容易氧化，在加入肠外营养液后应在24 h 之内使用[28]。这类药物的配伍，要充分考虑它们易发生氧化还原反应的特性。

3.5 水解反应

酰胺类药物、酯类药物、洋地黄毒苷等一些药物的分子结构中含有易水解的酰胺、酯、内酰胺等一些不稳定的键，在酸、碱、二价金属离子、光、热、氧等条件催化下易发生水解反应。氨茶碱是茶碱和乙二胺的复合物，pH 为9.2～9.6，头孢他啶头为第三代头孢菌素，在碱性条件下不稳定，两者配伍，氨茶碱促使头孢他啶水解，室温下头孢他啶6 h 损失20%～23%。尼可刹米结构上为烟酰胺的衍生物，遇碱类物质脱去乙二胺基生成烟酸盐，并水解为烟酸和乙二胺，出现浑浊，故头孢他啶和尼可刹米因为水解反应都不宜和氨茶碱配伍；维生素C 注射液显酸性，复合磷酸氢钾注射液由磷酸氢二钾和磷酸二氢钾组成，磷酸氢二钾显碱性，pH 为8.5～9.6，两者pH 值差异大，如果配伍，碱性条件下，维生素C 注射液内酯结构水解开环，失去活性[35]；甲氯芬酯分子结构中具有不稳定的酯键，极易水解，有报道甲氯芬酯在0.9%氯化钠溶液中会发生水解反应，并很快降解[36]。这些药物的配伍，应充分考虑水解反应对其稳定性的影响。

3.6 盐析作用

盐析是指溶液中加入无机盐类而使某种溶质溶解度降低而析出的过程。多烯类抗真菌药两性霉素B、血容量扩张剂血浆蛋白和右旋糖酐若与含有强电解质的注射剂，如生理盐水、氯化钾、葡萄糖酸钙等注射剂混合时，因盐类的离子效应，中和了胶粒中的双电层，使胶体凝聚而析出沉淀；多烯磷脂酰胆碱注射液的主要成分是亚油酸、亚麻酸和油酸，与强电解质溶液（如0.9%氯化钠注射液、林格液等）配伍，盐类的离子会破坏乳化剂，使脂肪凝聚进入血液，导致微血管栓塞，所以必须用葡萄糖注射液作为溶媒[37]；第三代氟喹诺酮类药物氟罗沙星、培氟沙星、依诺沙星等都是大分子化合物，若遇强电解质（如氯化钠、氯化钾）会发生同离子效应而析出沉淀，所以禁止与含氯离子的溶液配伍；中药注射液含有微量鞣质和蛋白质，若与氯化钠注射液、复方氯化钠注射液等电解质输液配伍，这些微量杂质因为盐析作用形成溶解度较小的络合物，导致混合溶液中微粒增加，增加输液反应发生的概率[38]；维生素类药物中，水溶性维生素如果和强电解质配伍，因为盐析作用，使水溶性维生素中的维生素C、甘氨酸、维生素B1、维生素B6和羟苯甲酯溶解度降低，自溶液中析出，不溶微粒增加；消癌平注射液和脱氧核苷酸钠注射液与0.9%氯化钠注射液配伍使用时，因盐析作用而产生不溶性微粒，故应采用葡萄糖注射液作为溶媒。

3.7 药品杂质及辅料的影响

某些药品配伍时发生的异常现象，可能并非药品本身的原因，而是因为原辅料中有杂质，或者是各种附加剂（例如：抗氧剂、助溶剂等）。杂质、附加剂、药品两两之间都可能发生理化反应而出现配伍变化。中药注射剂由植物提取精制而成，生产过程中有一些诸如鞣酸等不能完全去除的杂质，成分复杂。如果中药注射剂与门冬氨酸钾镁注射液配伍，可能因为杂质的存在，引起溶液pH 改变、发生沉淀等各种理化变化[39]；蔗糖铁注射液辅料中含有NaOH，pH为10.0 ～11.5，不能与偏酸性溶液配伍，只能用盐水作为溶媒；硫酸庆大霉素、硫酸阿米卡星、依替米星、胃复安、依达拉奉、硫辛酸、维生素K1、维生素C、酚磺乙胺、地塞米松磷酸钠、长春西汀、复方氨基酸等药物因为容易被氧化，常以焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧剂，以辅料成分加入到注射剂中，而谷胱甘肽、奥曲肽含有半胱氨酸结构，胰岛素是由A、B 两条肽链组成的蛋白质，两链之间通过两个二硫键以共价相连，其中的二硫键可因焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠以及半胱氨酸结构的还原作用而断裂，影响胰岛素的稳定性，故以上药物因为辅料的原因都不能和胰岛素配伍。因此，在药品配伍的过程中，不但要考虑药品本身的理化性质，还要综合考虑药品中的杂质、助溶剂、抗氧剂等可能对药品配伍带来的影响。

3.8 其他因素

还有一些药品之间的配伍禁忌，虽然很少发生，但是一旦发生，后果往往非常严重，例如：亚胺培南、美司钠、硫普罗宁、谷胱甘肽等药物含有巯基，含巯基的药物会与胰岛素的二硫键相互作用，使胰岛素二硫键断裂，改变胰岛素分子的免疫原型，产生胰岛素自身抗体，从而触发胰岛素自身免疫综合征，导致严重低血糖[40]。硫辛酸为B 族维生素，虽然其本身不含巯基，但在体内可代谢为含巯基的二氢硫辛酸，故以上药物都不能和胰岛素配伍。对于药品说明书已明确注明需要单独输注的药物，例如头孢曲松钠、米卡芬净、卡泊芬净、左氧氟沙星、伏立康唑、阿昔洛韦、绝大部分中药注射液等，不可与其他药物配伍使用；白眉蛇毒血清、血凝酶、奥曲肽等生物制剂广泛用于临床，其说明书也提示为避免降低疗效，宜单组使用。

综上所述，为了达到良好的临床疗效，降低药品配伍的不良反应，在药品配伍过程中，要在充分了解各种药品理化性质的基础上，兼顾考虑溶媒的pH 值、沉淀反应、水解反应、氧化还原反应以及盐析作用等对配伍液稳定性的影响，还要统筹药品中的杂质、辅料等可能的影响因素，最终判断是否存在配伍禁忌。总之，为了达到提高治疗效果、降低不良反应的目的，药师应该在充分了解各种配伍禁忌发生机制的基础上，规避静脉用药的不合理配伍，进一步促进临床安全合理使用静脉用药。