1 例G-6-PD 缺乏症并发布鲁氏菌感染患者的药学监护＊

2022-12-06高培培陆惠平

中国药物滥用防治杂志 2022年1期

高培培，陆惠平

（上海市浦东医院药剂科，上海 201399）

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症是最常见的一种遗传性酶缺乏病，俗称蚕豆病。本病临床表现的轻重程度不同，多数患者平时不发病，无自觉症状，部分患者可表现为慢性溶血性贫血症状。该病常因食用蚕豆、服用或接触某些药物、感染等诱发血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应[1]，如不及时处理，可引起肝、肾、或心功能衰竭，甚至死亡。布鲁氏菌病是由布鲁氏杆菌引起的人畜共患的变态反应性疾病，以羊型、牛型、猪型等布鲁氏菌通过直接接触破溃皮肤黏膜、消化道和呼吸道等途径传播给人[2]，多见于北方畜牧业发达地区，但近年由于牛羊等畜产品交易活跃，在很多地区均可见布鲁氏菌感染人群。本文对1 例G-6-PD 缺乏症并发布鲁氏菌感染患者的诊治过程及药学监护进行分析，以期为临床药师深入临床工作提供参考。

1 临床资料

1.1 病情介绍

患者，女性，23 岁，身高154 cm，体重50 kg，因“反复发热1 个月，G-6-PD 缺乏症”入住我院感染科。患者1 个月前无明显诱因出现发热，多发生在午后，多汗，体温最高达39.5 ℃，发热时伴乏力、头痛，未予退热药，大量饮水可热退，外院予头孢曲松1 g q12 h ivgtt 抗感染治疗10 d，仍有反复发热；既往体检发现G-6-PD 缺乏症。

1.2 检查结果

入院查体：T 36.8 ℃，P 92 次/min，R 18 次/min，BP 116/74 mmHg，体格检查未见异常。辅助检查：血常规：WBC 5.89×109/L，RBC 3.67×1012/L，HGB 112 g/L，LYP% 47.9%，NEU% 45.1%，N#2.66×109/L；PCT 0.22 ng/ml；CRP 3.95 mg/L；生化：ALB 40.2 g/L，ALT 30 U/L，AST 49 U/L，TBIL 14.6 μmmol/L，BUN 1.5 mmol/L，Cr 64 μmmol/L，AMS 50 U/L；监测凝血常规、尿检、PPD 试验等均无异常。入院诊断：1.发热查因：感染性？肿瘤性？结缔组织病？2. G-6-PD 缺乏症。

1.3 治疗及随访

入院后临床药师给患者做了详细的药物重整，得知该患者亲属从事杀羊行业，本人发病前曾接触宰羊器具，结合患者长期发热病史，伴多汗、头痛、乏力症状，经广谱抗生素抗感染治疗后疗效不佳，临床药师建议临床行血培养、血清布鲁氏菌抗体检测，建议采纳。入院后患者仍有发热，体温波动于36.8～38.9 ℃，未用药可自行热退。第6 天血清抗体检测结果回报：布鲁氏菌抗体阳性，滴度＞1：800++；血培养检出羊布鲁氏菌；综合患者病史、临床体征，确诊布鲁氏菌感染。第7 天予多西环素0.1 g q12 h po、利福平0.45 g qd po、阿米卡星0.4 g qd ivgtt 抗感染治疗，自第11 天起患者无发热，第13 天复查血常规：WBC 5.48×109/L，RBC 3.60×1012/L，HGB 111 g/L，PLT 226×109/L，LYP% 52.9%，NEU% 40%；生化：ALB 35.9 g/L，ALT 18 U/L，AST 35 U/L，TBIL 14.4 μmmol/L，BUN 4.2 mmol/L，Cr 66 μmmol/L，AMS 56 U/L。第20 天血培养示无细菌生长，停用阿米卡星，继续多西环素联合利福平抗感染治疗共37 d 后，患者一般情况良好，生命体征平稳，定期复查血常规、肝肾功能、血清淀粉酶无异常，给予出院带药：多西环素0.1 g q12 h po、利福平0.45 g qm po 治疗足疗程8 周。出院诊断：1.布鲁氏菌病（羊布鲁氏菌）；2.G-6-PD 缺乏症。二联治疗足8 周后结合患者临床症状停药，且用药期间规律复查生化指标无异常。停药后临床药师追踪评价1 个月，患者未出现复发症状。

1.4 药学监护

多西环素和利福平均具有胃肠道反应和肝毒性，对血液系统亦有影响，主要为急性溶血反应，可见血小板减少、红细胞计数和血红蛋白含量降低，尤其对于G-6-PD 缺乏者，用药期间应每周复查一次血常规和肝功能，如无异常可每2 周复查一次肝功能；多西环素不受食物影响，服药后1 h 内饮水约300 ml，保持坐位至少2 h，减少胃肠道刺激和食道溃疡的发生，且服用本品不能直接暴露于阳光或紫外线下，避免光敏反应；利福平应于餐前1 h 或餐后2 h，清晨空腹顿服，以免因进食影响其吸收，且告知患者服用利福平后尿、唾液、汗液等可呈橘红色，消除患者发生此现象时的紧张情绪；此外，多西环素可致胰腺炎，用药期间每周复查一次血清淀粉酶。阿米卡星常见肾毒性和耳毒性，治疗过程中应每周复查一次肾功能和尿常规，随后每2 周复查一次，因肾功能损害早期肌酐清除率可正常，尿检可出现潜血。

本例患者为G-6-PD 缺乏者，临床药师嘱患者发热或疼痛时，不能服用阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁等解热镇痛药，日常饮食不能吃蚕豆或豆制品，以免发生急性溶血，并发给患者一张列有禁用或慎用药物、食物等的G-6-PD 缺乏者明白卡，供医生及患者参考。同时告知患者如果服药后出现全身不适、乏力、发热、寒战、腰痛、尿呈黄褐色或暗红色等症状者，应立即告知医师。临床药师全程监护该患者用药情况，予以用药教育，提高患者用药依从性和安全性。本例患者用药期间各项常规检查未见异常。

2 讨论

2.1 布鲁氏菌感染的危险因素

布鲁菌病是一种呈世界性分布的发病率较高的人畜共患疾病，人类主要通过接触感染动物或污染动物的产品，食用未经消毒杀菌的奶和奶酪感染布鲁菌而发病[3]。屠宰工、畜类养殖员、乳业人员、兽医等与牲畜密切接触者为此病的高危人群，各年龄段均可发病，常见于21～60 岁[4]。人感染布鲁菌病可以导致多个系统和器官损害，临床表现复杂多样，常见有发热、多汗、全身乏力、关节痛、头痛及肝脾肿大等[5]，急性期发热以不规则热为主，慢性期可见典型的波状热，经无菌体液培养见布鲁氏菌或血清布鲁氏菌抗体检测阳性可明确诊断。本例患者为年轻女性，有宰羊污染器具接触史，近1 个月有发热、多汗、乏力、头痛表现，血培养见羊布鲁氏菌，血清布鲁氏菌抗体检测阳性（滴度1 ∶800++），依据我国卫生部2012 年发布的《布鲁氏菌病诊疗指南》[6]可确诊为急性期布鲁氏菌病。

2.2 布鲁氏菌感染的治疗

布鲁氏菌病是由革兰阴性胞内菌-布鲁氏杆菌引起的慢性肉芽肿性感染，需选择能渗透到巨噬细胞内，并能在胞内酸性环境下发挥抗菌作用的药物治疗[7]。常用抗生素有四环素、多西环素、链霉素、利福平等，一般21 d 为一个疗程，间隔5～7 d 再治疗1～2 个疗程。但单药治疗易复发，现多采用两药联合治疗[8-9]。根据我国2012 年《国家抗微生物治疗指南》布鲁菌感染治疗推荐[10]，首选多西环素+庆大霉素，次选多西环素+利福平或磺胺甲唑甲氧苄啶+庆大霉素，也可以选择氟喹诺酮类+利福平、米诺环素+利福平、四环素+阿米卡星。WHO 将多西环素联合利福平或阿米卡星作为目前治疗布鲁氏菌病的一线方案，但仍存在治疗失败或复发率高的问题，近年来发现布鲁氏杆菌对抗菌药物逐渐产生耐药[11-12]。刘日宏等[11]研究指出，强化期可选择利福霉素+多西环素+头孢哌酮舒巴坦3 药静脉滴注15 d，稳定期予利福喷丁+多西环素或四环素两药口服治疗45～90 d，疗效显著。Pappas G 等[13]研究发现，大部分无并发症的布鲁菌病对推荐的二联治疗方案有效，但布鲁菌病合并神经系统损害的患者，多西环素、氨基糖苷类及利福平三药联合治疗优于多西环素+氨基糖苷类或利福平两药联合方案，推荐氨基糖苷类疗程7～14 d，多西环素、利福平的疗程为6～8 周。

2.3 抗感染治疗的评价

该例患者确诊布鲁氏菌病后，结合指南和文献，临床药师建议予多西环素+利福平+阿米卡星三联抗感染治疗，由于我国饲养牲畜添加抗生素现象普遍，不排除存在耐药布鲁氏菌感染可能。且该患者发热时伴头痛，发热病程已有1 个月，不排除合并中枢神经系统可能。但患者存在G-6-PD 缺乏，G-6-PD 是磷酸戊糖途径中产生还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的必需酶，G-6-PD 缺乏或活性减弱将影响NADPH 的生成，使红细胞内的还原型谷胱甘肽含量减少，易受氧化性损伤[14]，在氧化性药物如解热镇痛类、磺胺类、硝基呋喃类、抗疟类等的作用下可致急性溶血，重者可危及生命。该患者使用多西环素、利福平有发生溶血性贫血风险，临床药师建议密切监测临床症状变化及相关实验室检查，尽量避免由药物因素导致的溶血等不良反应，医师接受建议。患者使用三联抗感染治疗20 d 后，临床症状明显好转，血细菌培养未见布鲁氏菌，复查肝肾功能、血常规等未见明显异常，临床药师建议停用阿米卡星，继续采用多西环素、利福平二联口服抗感染治疗，医师采纳。二联治疗足8 周后结合患者临床症状停药，且用药期间规律复查生化指标无异常。停药后临床药师追踪评价1 个月，患者未出现复发症状。